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蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC
PROTACs或Proteolysis Targeting Chimeric Molecules是异质功能的纳米分子,理论上针对任何蛋白质进行泛素化和降解。就结构而言,PROTACs由一个被E3连接酶识别的分子组成。然后这个分子与一个小分子或一个识别目标蛋白的蛋白质进行化学和共价连接。三聚体复合物的形成导致泛素转移到目标蛋白上。通过直接去除目标蛋白而不是仅仅阻断它们,PROTACs可以提供比小分子抑制剂更多的优势,小分子抑制剂可能需要高的全身暴露才能达到足够的抑制作用,往往导致毒副作用和最终的抗药性。PROTAC分子具有良好的组织分布和针对细胞内蛋白质的能力,因此可以直接应用于细胞或注射到动物体内,而无需使用载体。使用PROTAC技术的靶向蛋白质降解正在成为一种新的治疗方法,以解决由致病蛋白质的异常表达驱动的疾病,如癌症。除了使用PROTACs治疗人类疾病外,这些分子还提供了一种化学遗传方法来 "击倒 "蛋白质以研究其功能。目前,有几种小分子抑制剂被发现通过特异性靶向BET、雌激素受体(ER)、雄激素受体等显示出良好的生物活性。LYTAC、AUTAC和ATTEC是专门通过溶酶体途径针对膜蛋白的PROTAC降解剂。SNIPER和分子胶是特殊的PROTAC,而SNIPER由RING E3连接酶家族的配体组成,分子胶包括一个短的或几乎没有的连接体。
参考文献
  • [1] Sakamoto KM. Pediatr Res. 2010 May;67(5):505-8.
  • [2] Neklesa TK, et al. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:138-144.
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