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Antibody-Drug Conjugates (抗体-药物共轭物)

抗体-药物共轭物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)是一种通过化学连接物与高细胞毒性小分子(有效载荷)共轭的人源化或人类单克隆抗体,是一种新型的治疗形式,在癌症化疗领域具有巨大的潜力。这种基于抗体的分子平台能够有选择地将强效细胞毒性载荷输送到目标癌细胞,从而提高疗效,减少全身毒性,并且与传统化疗相比,具有更好的药代动力学(PK)/药效学(PD)和生物分布。ADC的三个组成部分,抗体、细胞毒剂和连接它们的连接剂,都是其设计中的关键因素。抗体分子应该对在癌细胞上选择性表达的细胞表面目标分子具有特异性,或者相对于正常细胞在癌细胞上过度表达。ADC的有效载荷必须具有高度的细胞毒性,以便在ADC分布到实体肿瘤组织中后,能够以细胞内浓度杀死肿瘤细胞,而且因为只有有限的有效载荷可以与抗体分子连接(通常每个抗体平均有3-4个有效载荷)而不严重影响其生物物理和药代动力学特性。细胞毒性化合物包括卡利卡霉素的衍生物,这是一类高细胞毒性的烯啶类抗生素,通过引起DNA双链断裂来杀死细胞,以及强效抗itotic微管破坏剂的衍生物,Dolastatin 10(auristatins)和 maytansine。ADC的第三个重要组成部分是连接剂,它在有效载荷和抗体之间形成化学连接。连接剂在循环中应足够稳定,以使有效载荷在循环中进入组织(包括实体瘤组织)时保持与抗体相连,但一旦ADC被癌细胞吸收,应能有效释放活性细胞杀伤剂。链接剂可以被描述为可裂解的,或不可裂解的。

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