2. Signaling Pathways
  3. Apoptosis
  4. MDM-2/p53

MDM-2/p53 

p53 肿瘤抑制因子是响应多种细胞损伤而导致生长停滞、衰老和凋亡的主要介质。p53 是一种短寿命蛋白质，在正常细胞中维持在较低水平，通常无法检测到。在压力条件下，p53 蛋白在细胞中积累，以四聚体形式与 p53 反应元件结合并诱导各种基因的转录。

MDM-2 由 p53 转录激活，而 MDM-2 反过来以多种方式抑制 p53 活性。MDM-2 与 p53 转录激活域结合，从而抑制 p53 介导的转录激活。MDM-2 还包含类似于各种病毒蛋白的核输出信号的信号序列，在与 p53 结合后，它会诱导其核输出。由于 p53 是一种转录因子，它需要位于细胞核中才能接触 DNA； MDM-2 将其转运至细胞质可防止这种情况发生。最后，MDM-2 是一种泛素连接酶，因此能够靶向 p53 并由蛋白酶体降解。

在许多肿瘤中，p53 因负调节因子 MDM2 和 MDM4 的过度表达或 MDM2 抑制剂 ARF 的活性丧失而失活。这些肿瘤中的该通路可以通过抑制 MDM2 和/或 MDM4 与 p53 相互作用的小分子重新激活。此类分子目前正在临床试验中。

The p53 tumor suppressor is a principal mediator of growth arrest, senescence, and apoptosis in response to a broad array of cellular damage. p53 is a short-lived protein that is maintained at low, often undetectable, levels in normal cells. Under stress conditions, the p53 protein accumulates in the cell, binds in its tetrameric form to p53-response elements and induces the transcription of various genes.

MDM-2 is transcriptionally activated by p53 and MDM-2, in turn, inhibits p53 activity in several ways. MDM-2 binds to the p53 transactivation domain and thereby inhibits p53-mediated transactivation. MDM-2 also contains a signal sequence that is similar to the nuclear export signal of various viral proteins and, after binding to p53, it induces its nuclear export. As p53 is a transcription factor, it needs to be in the nucleus to be able to access the DNA; its transport to the cytoplasm by MDM-2 prevents this. Finally, MDM-2 is a ubiquitin ligase, so is able to target p53 for degradation by the proteasome.

In many tumors p53 is inactivated by the overexpression of the negative regulators MDM2 and MDM4 or by the loss of activity of the MDM2 inhibitor ARF. The pathway can be reactivated in these tumors by small molecules that inhibit the interaction of MDM2 and/or MDM4 with p53. Such molecules are now in clinical trials.

Cat. No. Product Name Effect Purity Chemical Structure
  • HY-124284
    Hexamethylene bisacetamide Inhibitor 99.56%
    Hexamethylene bisacetamide (HMBA) 是一种能通过血脑屏障的分化诱导剂和选择性溴域抑制剂。Hexamethylene bisacetamide 可诱导肿瘤细胞分化和抑制细胞增殖，具有抗肿瘤的活性。Hexamethylene bisacetamide 可通过 Notch1、Bcl-2 和 p53 信号通路诱导细胞凋亡 (apoptosis)。 此外，Hexamethylene bisacetamide 可改善小鼠的肥胖表型。
    Hexamethylene bisacetamide
  • HY-16271
    Kevetrin hydrochloride p53 Activator 98.0%
    Kevetrin hydrochloride 是一种有效的 p53 激活剂，可诱导 TP53 野生型和突变型急性髓系白血病细胞凋亡。Kevetrin 对原始胚细胞具有优先的细胞毒性。
    Kevetrin hydrochloride
  • HY-115385
    Lumichrome

    光色素

    		Activator 99.72%
    Lumichrome 是核黄素的光降解产物，是人体内的一种内源性化合物。Lumichrome 通过 p53 依赖机制抑制人肺癌细胞生长并诱导凋亡 (apoptosis)。Lumichrom 是 AKT/β-catenin 信号通路的抑制剂。
    Lumichrome
  • HY-N2037A
    Higenamine hydrochloride

    盐酸去甲乌头碱

    		Activator 99.52%
    Higenamine hydrochloride 是一种可以从乌头毒草中分离得到的选择性的 LSD1 抑制剂 (IC50=1.47 μM)。Higenamine hydrochloride 具有抗炎、抗菌活性。Higenamine (Norcoclaurine) 能通过 ROS 介导的 PI3K/Akt 信号通路来减弱 IL-1β 引起的凋亡。Higenamine hydrochloride 能保护脑细胞免受缺氧损伤。Higenamine 能够通过 SMAD2/3 途径促进骨质疏松症的骨形成。Higenamine hydrochloride 可以用于癌症、炎症、心肾综合征等疾病的研究。
    Higenamine hydrochloride
  • HY-19896
    COTI-2 p53 Activator 99.02%
    COTI-2，一种具有口服活性的，低毒的抗癌活性分子，是一种第三代 p53 突变体 (p53 mutant) 的激活剂。COTI-2 通过激活突变型 p53 和抑制 PI3K/AKT/mTOR 途径发挥作用。COTI-2 诱导多种人肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)。COTI-2 通过 p53 依赖和非依赖机制在 HNSCC 中具有抗肿瘤活性。COTI-2 将突变型 p53 转化为野生型构象。
    COTI-2
  • HY-19980A
    PRIMA-1 p53 Activator 98.0%
    PRIMA-1 (NSC-281668) 是一种突变型 p53 复活剂，可恢复 TP53 突变型甲状腺癌细胞对组蛋白甲基化抑制剂 3-Deazaneplanocin A 的敏感性。
    PRIMA-1
  • HY-B0294
    Flubendazole

    氟苯咪唑

    		Activator 99.05%
    Flubendazole 是一种基于改变微管结构、抑制微管蛋白聚合和破坏微管功能的驱虫药。Flubendodium 通过阻断 STAT3 信号轴和自噬激活来诱导人结直肠癌 (CRC) 细胞凋亡。Flubendazole 诱导 P53 表达并减少 Cyclin B1 和 p-cdc2 表达。Flubendazole 是一种抗肿瘤剂。Flubendazole 可用于驱除蠕虫和肠道寄生虫。
    Flubendazole
  • HY-148416
    p53 Activator 7 p53 Activator 98.52%
    p53 Activator 7 是一种 p53 突变 Y220C (MDM-2/p53) 激活剂，EC50 为 104 nM。p53 Activator 7 可以结合 p53 突变体并恢复其结合 DNA 的能力 (WO2022213975A1; Example B-1)。
    p53 Activator 7
  • HY-100475
    KYP-2047 p53 Activator 99.93%
    KYP-2047 是一种有效的可透过血脑屏障的脯氨酸寡肽酶 (POP) 抑制剂，其 Ki 值为 0.023 nM。KYP-2047 通过血管生成和凋亡调节来减少胶质母细胞瘤的增殖。
    KYP-2047
  • HY-18986
    SAR405838 MDM2 Inhibitor 98.84%
    SAR405838 (MI-77301) 是 MI-773 的类似物，是一种高效、选择性的 MDM2-p53 相互作用抑制剂，与 MDM2 结合的 Ki 值为 0.88 nM。SAR405838 具有强大的抗肿瘤活性。
    SAR405838
  • HY-N0245
    Theaflavin-3-gallate

    茶黄素-3-没食子酸酯

    		99.89%
    Theaflavin-3-gallate 是红茶中的一种茶黄素单体，被认为是红茶中重要的生物活性成分，具有多种健康益处。Theaflavin-3-gallate 作为促氧化剂，可诱导癌细胞发生氧化应激。Theaflavin-3-gallate 以时间和浓度依赖性的方式与还原谷胱甘肽 (GSH) 直接发生反应。Theaflavin-3-gallate 通过 p53 依赖性途径诱导卵巢癌 A2780/CP70 细胞凋亡 (apoptosis) 和 G1 细胞周期停滞。Theaflavin-3-gallate 通过 ATM/Chk/p53 通路诱导 DNA 损伤。
    Theaflavin-3-gallate
  • HY-B0263
    Thiabendazole

    噻菌灵

    		99.94%
    Thiabendazole 是一种口服有效性的苯并咪唑类杀菌剂，具有抗真菌、驱虫和抗癌活性。Thiabendazole 可导致生物发育畸形。Thiabendazole 能够用于造模。
    Thiabendazole
  • HY-110088
    SCH529074 p53 Activator 99.73%
    SCH529074 是一种具有口服活性的 p53 激活剂。SCH529074 与 p53 DBD 特异性结合并与构象相关，其 Ki 值为 1-2 μM。SCH529074 恢复突变的 p53 功能，并阻断 HDM2 介导的野生型 p53 泛素化。SCH529074 可用于非小细胞肺癌 NSCLC 的研究。
    SCH529074
  • HY-N2037
    Higenamine

    去甲乌药碱

    		Activator 98.91%
    Higenamine (Norcoclaurine) 是一种 β2-AR 激动剂，具有抗氧化能力，是中药乌头的关键成分，可用于心力衰竭的的研究。Higenamine 也是一种 α1-adrenergic receptor 拮抗剂，具有降压效果。Higenamine 是一种可以从乌头毒草中分离得到的选择性的 LSD1 抑制剂 (IC50=1.47 μM)。Higenamine hydrochloride 具有抗炎、抗菌活性。Higenamine 通过选择性激活 β2-肾上腺素受体 (β2-AR) 来保护心肌细胞的凋亡 (Apoptosis) 和缺血/再灌注 (I/R) 损伤。Higenamine 还降低了小鼠 I/R 诱导的心肌梗死。Higenamine 能通过 ROS 介导的 PI3K/Akt 信号通路来减弱 IL-1β 引起的凋亡。Higenamine 能保护脑细胞免受缺氧损伤。Higenamine 能够通过 SMAD2/3 途径促进骨质疏松症的骨形成。Higenamine 可以用于癌症、炎症、心肾综合征等疾病的研究。
    Higenamine
  • HY-N0068
    Solasodine

    澳洲茄胺

    		MDM2 Inhibitor 99.81%
    Solaso​​dine (Purapuridine) 是一种存在于茄科植物中的甾体生物碱。Solaso​​dine 通过抑制 p53-MDM2 复合物、p21Waf1/Cip1 和 Bcl-2 蛋白来诱导细胞凋亡 (apoptosis)。Solaso​​dine 具有神经保护、抗真菌、降压、抗癌、抗动脉粥样硬化、抗雄激素和抗炎活性。
    Solasodine
  • HY-W592871
    10-Hydroxy-2-decenoic acid

    10-羟基-2-癸烯酸

    		Inhibitor 99.99%
    10-Hydroxy-2-decenoic acid (10-HDA) 是一种具有多种生理活性的口服不饱和中链脂肪酸。10-Hydroxy-2-decenoic acid 可诱导 A549 细胞中 ROS 介导的细胞凋亡 (apoptosis)。10-Hydroxy-2-decenoic acid 可抑制 VEGF 诱导的人静脉内皮细胞血管生成。10-Hydroxy-2-decenoic acid 通过激活 AMPK-α 信号通路缓解非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)。10-Hydroxy-2-decenoic acid 通过抑制 FFAR4 下游的 NF-κB 信号通路来防止骨质流失。10-Hydroxy-2-decenoic acid 是一种抗生素，可对抗多种细菌 (bacteria) 和真菌 (fungi)，例如嗜食脉孢菌、霉菌和金黄色葡萄球菌。10-Hydroxy-2-decenoic acid 对秀丽隐杆线虫具有延年益寿的作用。10-Hydroxy-2-decenoic acid 通过靶向天冬氨酰 β 羟化酶并抑制软骨细胞衰老来预防骨关节炎。
    10-Hydroxy-2-decenoic acid
  • HY-18343A
    CP-31398 dihydrochloride p53 Activator 99.63%
    CP-31398 dihydrochloride 在 p53 突变或野生型的癌细胞中，稳定 p53 的活性构象、促进 p53 的活性。
    CP-31398 dihydrochloride
  • HY-15510
    Tenovin-6 p53 Activator 98.00%
    Tenovin-6 是 Tenovin-1 (HY-13423) 的类似物，是一种 p53 转录活性的激活剂。Tenovin-6 Hydrochloride 抑制纯化人 SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 蛋白脱乙酰酶活性，IC50 分别为 21 μM、10 μM 和 67 μM。Tenovin-6 也能抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH)。
    Tenovin-6
  • HY-P0121
    ReACp53 p53 Activator 99.87%
    ReACp53 能够抑制 p53 amyloid 的形成, 挽救 p53 在癌细胞中的作用。
    ReACp53
  • HY-15221
    Methylstat Inducer 99.85%
    Methylstat 是一种有效的组蛋白去甲基化酶 (histone demethylases) 抑制剂。Methylstat 具有抗增殖活性，低细胞毒性。Methylstat 诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和细胞周期停滞在 G0/G1 期。Methylstat 增加 p53 和 p21 蛋白水平的表达。Methylstat 抑制由各种细胞因子诱导的血管生成。Methylstat 可用作化学探针以解决其在血管生成中的作用。
    Methylstat
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p53 is at the centre of biological interactions that translates stress signals into cell cycle arrest or apoptosis. Upstream signaling to p53 increases its level and activates its function as a transcription factor in response to a wide variety of stresses, whereas downstream components execute the appropriate cellular response. 

 

Cell Stress: p53 induction by acute DNA damage begins when DNA double-strand breaks trigger activation of ATM, a kinase that phosphorylates the CHK2 kinase, or when stalled or collapsed DNA replication forks recruit ATR, which phosphorylates CHK1. p53 is a substrate for both the ATM and ATR kinases, as well as for CHK1 and CHK2, which coordinately phosphorylate p53 to promote its stabilization. These phosphorylation events are important for p53 stabilization, as some of the modifications disrupt the interaction between p53 and its negative regulators MDM2 and MDM4. MDM2 and MDM4 bind to the transcriptional activation domains of p53, thereby inhibiting p53 transactivation function, and MDM2 has additional activity as an E3 ubiquitin ligase that causes proteasome-mediated degradation of p53. Phosphorylation also allows the interaction of p53 with transcriptional cofactors, which is ultimately important for activation of target genes and for responses such as cell cycle arrest, DNA repair, apoptosis and senescence. Non-receptor tyrosine kinase c-Abl can also be activated by DNA damage. Then the JNK/p38 is activated and leads to p53 activation[1][2]. 

 

Oncogenic signaling: The response to oncogene activation depends on the binding of ARF to MDM2. ARF is normally expressed at low levels in cells. Inappropriately increased E2F or Myc signals, stemming from oncogene activation, leads to the increased expression of ARF, which inhibits MDM2 by blocking its E3 ubiquitin ligase activity, uncoupling the p53-MDM2 interaction, thereby segregating it from nucleoplasmic p53[3].

 

The PI3K-Akt pathway activates MDM2 and increases the ubiquitination of p53. 

 

Reference:
[1]. Chène P, et al. Inhibiting the p53-MDM2 interaction: an important target for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003 Feb;3(2):102-9.
[2]. Brown CJ, et al. Awakening guardian angels: drugging the p53 pathway. Nat Rev Cancer. 2009 Dec;9(12):862-73. 
[3]. Polager S, et al. p53 and E2f: partners in life and death. Nat Rev Cancer. 2009 Oct;9(10):738-48. doi: 10.1038/nrc2718.

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