LUF7996 

LUF7996 is a CCR2 PROTAC Degrader degrading CCR2 with DC₅₀ = 2.6 μM. LUF7996 demonstrates engagement of both and the E3 ligase cereblon and displays sustain and concentration-dependent degradation of CCR2. LUF7996 reliance on the lysosomal pathway to induce CCR2 degradation. LUF7996 efficiently inhibits monocyte migration in virto^[1]. (Pink: CCR2 ligand (HY-180572); Blue: Cereblon ligand (HY-41547); Black: linker (HY-79577)).

UF7996 (compound 10) (10 μM) 在 U2OS-CCR2 细胞中能够置换 [³H]CCR2-RA-[R] 的结合，其 pK_i = 6.9 nM，抑制率 < 50%^[1]。
LUF7996 (0.1-31.6 μM，处理 2 小时) 在 HEK293-LgBiT 细胞中，当浓度低于 1 μM 时未显示出显著的降解能力；在浓度高于 1 μM 时出现显著的降解能力，能快速、浓度依赖性地降解 CCR2 DC₅₀ = 5.6 μM 并且未见“钩状效应”；在 31.6 μM 时的 D_max = 85%，10 μM 时的D_max = 79%^[1]。
LUF7996 结合 CCR2 的 IC₅₀ = 7.858 μM，表现出较强的 CRBN 的募集作用 IC₅₀ = 143 μM^[1]。
LUF7996 (10 μM，处理 12 或 24 小时) 介导的 CCR2 降解在与 CRBN 抑制剂 (竞争结合位点) 或CRBN 降解剂共处理时得到挽救^[1]。
LUF7996 (10 μM，处理 3 小时) 导致 CCR2 泛素化显著增加，表明其至少部分通过 CRBN 和泛素依赖机制降解 CCR2^[1]。
LUF7996 (10 μM，处理 0-25 小时) 与蛋白酶体抑制剂 Bortezomib (HY-10227) 或 MG-132 (HY-13259) (10 μM) 或 neddylation 抑制剂 MLN-4924 (HY-70062) (250 nM) 共处理时，并未阻断 CCR2 降解，反而在 16 小时后增强了降解，表明其作用机制不依赖于蛋白酶体和奈德化^[1]。
LUF7996 (10 μM，处理 0-25 小时) 的 CCR2 降解效应可被抑制溶酶体途径所阻断，这表现为与 bafilomycin-A1 (HY-100558) (Baf-A1) 共处理时 CCR 2水平完全恢复，以及与 Chloroquine (HY-17589A) 共处理时观察到降解减少^[1]。
LUF7996 (10 μM，处理 24 小时) 导致 THP-1 细胞中 [³H]CCR2-RA-[R] 结合显著减少，表明 CCR2 水平降低^[1]。
LUF7996 (10 μM) 在 THP-1 细胞中对 CCL2 诱导的单核细胞迁移表现出 84% 的强效抑制^[1]。

MCE has not independently confirmed the accuracy of these methods. They are for reference only.

860.68

C₃₉H₃₄Cl₂F₃N₅O₈S

3104736-80-0

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• [1]. Essa K, et al. Leveraging Targeted Protein Degradation for G Protein-Coupled Receptors: The Development of CCR2 Molecular Degraders. J Med Chem. 2025 Dec 25;68(24):26525-26546.  [Content Brief]