背景技术
劳拉替尼是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在劳拉替尼的合成中，1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是一个重要的中间体。1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑5-腈，是其重要的合成组成部分。另外，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为重要的化学药物中间体，分子中的酯基可发生水解（生成羧酸）、氨解（生成酰胺）、还原（生成醇）等反应，吡唑环上的取代基可进一步衍生化，用于构建更复杂的吡唑衍生物，如医药、农药分子的核心骨架。资料中关于1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺不多。
合成方法[1]
第一步：在100L反应釜中依次加入乙醇40kg、乙醇钠2.72kg、草酸二乙酯5.84kg，反应液降温至5-15℃。取丙酮2.56kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，保温反应24h。将反应液缓慢加入120kg冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品5.02kg，收率87.1%，气相纯度98%。
第二步：在100L反应釜中加入浓盐酸20kg、40%甲基肼4.6kg，反应液降温至5-15℃。取第一步中间体5.86g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，10-20℃保温反应24h。将反应液70-90℃减压浓缩，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯5.7kg，收率84.8%，气相纯度98%。
参考文献
[1]南京哈柏医药科技有限公司. 一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺:CN202011388361.X[P]. 2021-02-23.