迟发性运动障碍表现为面部、躯干、四肢出现不自主的重复异常运动，是一种中枢神经系统疾病。缬苯那嗪（valbenazine）III期临床试验中每日服用80毫克valbenazine的患者，有40%的患者的运动量表评估（AIMS）分数降低了一半以上。相比之下，服用安慰剂的患者中只有8.7%出现了类似的改善。并的总体耐受良好。缬苯那嗪（valbenazine）于2017年4月11日获批上市，是FDA批准首个用于治疗TD的药物，其先后被授予突破性治疗药物资格及优先审批资格，主要专利包括US8039627、US8357697等。
制备方法
a)使式F1化合物与氢氧化钾水溶液在甲基叔丁基醚(MTBE)的存在下反应，得到式F2化合物；b)在碘化钠、异丙醇(IPA)和水的存在下，将式F2化合物与式F3化合物环化，得到式F4化合物；c)在甲基叔丁基醚(MTBE)、乙酸和甲醇的存在下用硼氢化钠还原式F4化合物，得到式F5化合物；d)在乙醇和水中用(S)‑(+)‑樟脑磺酸(CSA)拆分式F5化合物，得到式F6‑CSA化合物；e)使式F6‑CSA化合物与氢氧化钠水溶液在二氯甲烷中反应，得到式F6化合物；f)在4‑二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下，用N‑(3‑二甲基氨基丙基)‑N'‑乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)将式F6化合物与式F7的羧酸偶联，得到式F8化合物；g)在二氯甲烷的存在下用氯化氢和二噁烷的混合物将式F8化合物脱保护，得到式F9‑HCl化合物；h)使式F9‑HCl化合物与对甲苯磺酸在包含乙酸乙酯(EtOAc)的溶剂中反应，得到所述式I化合物即缬苯那嗪磺酸盐[1]。
晶型制备
取缬苯那嗪二氯甲烷溶液120mL（缬苯那嗪理论为：6.06g，HPLC：97.5%），T≤40°C减压浓缩至约15mL。加入乙酸异丙酯30mL，T≤45°C减压浓缩至约15mL，补加入乙酸异丙酯30mL。升温至40-50°C，控制温度40-50°C，滴加入无水草酸的乙酸异丙酯溶液（1.0eq无水草酸/4vol乙酸异丙酯），40-50°C保温搅拌2-3小时，降温至20-30°C搅拌1-2小时，抽滤，乙酸异丙酯淋洗滤饼，烘干得类白色固体，（得缬苯那嗪草酸盐，6.63g ，纯度: 99.4% , 收率: 90%）[2]。
参考文献
[1] 纽罗克里生物科学有限公司. 用于合成缬苯那嗪的方法:CN202280042059.X[P]. 2024-01-30.
[2] 苏州鹏旭医药科技有限公司. 缬苯那嗪的盐型和相应晶型与其制备方法:CN201810925349.4[P]. 2020-02-21.