介绍
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸俗称反式-4-羟基-D-脯氨酸，是吡咯烷手性氨基酸的重要非天然异构体。其分子兼具刚性吡咯烷环、精准 (2R,4S) 反式手性中心、游离羧基与仲羟基，其 C2 位构型翻转，形成非天然 D 型手性骨架，成为药物化学与有机合成的核心砌块。常应用在抗体药物偶联物（ADC）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）及多肽药物研发。它的制备历经水解提取、化学合成、生物催化三代技术，核心围绕手性纯度、收率与工业化可行性展开，目前主流工艺已转向绿色高效的生物法与不对称合成法。
图一 (2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
应用
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸的双官能团与刚性手性骨架使其在ADC与PROTAC两大领域有所应用。
ADC 核心连接子
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸通过酰胺键（羧基）与抗体赖氨酸残基偶联，通过酯键 / 氨基甲酸酯键（羟基）与细胞毒素（如奥瑞他汀、美登素）连接，形成抗体-连接子-毒素三元复合物。非酶解、非还原型结构，避免在血液循环中提前裂解，降低全身毒性；ADC被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体酸性环境与蛋白酶作用下，抗体降解，释放含连接子的毒素片段，发挥杀伤作用；吡咯烷环的刚性可减少连接子对抗体构象的影响，维持抗体的靶向结合能力；羟基的存在可调节毒素的亲疏水性，优化 ADC 的药代动力学性质。临床阶段的ADC药物中，该连接子已被用于靶向 HER2、CD20等抗原的药物研发，显著提升了药物的治疗窗口。
PROTAC连接单元
在PROTAC分子设计中，(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸作为烷基链型连接单元，连接E3泛素连接酶配体与靶蛋白配体，形成双功能嵌合体。刚性吡咯烷环可固定连接子的空间构象，确保PROTAC分子同时结合靶蛋白与E3酶，形成稳定的 三元复合物，是降解效率的核心决定因素；游离羟基与羧基可提升 PROTAC 的水溶性，解决传统连接子（如烷烃链）导致的难溶、口服生物利用度低的问题；N端Boc保护的衍生物可实现位点选择性偶联，简化 PROTAC 的合成步骤。
多肽药物与手性催化剂
(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸作为非天然氨基酸引入多肽链，可增强多肽的酶解稳定性，避免被脯氨酸肽酶降解。与受体结合亲和力。在降糖肽、抗炎肽中引入该结构，显著延长药物的体内半衰期；衍生化后可制备吡咯烷类有机催化剂，用于醛的对映选择性乙基化、迈克尔加成等反应，凭借其手性诱导效应，实现高对映体过量（ee＞99%）的产物合成[1]。
图二 反-4-羟基-D-脯氨酸与脯氨醇的合成
参考文献
[1]Mishra K U ,Ramesh G N .A carbohydrate based straightforward approach to trans -4-hydroxy- d -proline and trans -4-hydroxy- d -prolinol[J].Tetrahedron Letters,2020,61(27):DOI:10.1016/j.tetlet.2020.152081.