介绍
N-叔丁氧羰基-去甲托品酮可用于合成托烷生物碱。化学结构为叔丁基 (1S,5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 - 8 - 羧酸盐，其核心结构外8-氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架，兼具环状胺的刚性结构与羰基、N-Boc 保护基的反应活性，可高效构建目标生物碱的关键手性中心。N原子上的Boc保护基不仅提高了分子在有机溶剂中的溶解性，还避免了氮原子对氧化反应的干扰。6-位C-H键的选择性羟基化是构建樟柳碱等生物碱 6β- 羟基结构的核心步骤。与未保护的降托品酮相比，N-叔丁氧羰基的结构修饰显著提升了反应的区域选择性和立体控制能力。
图一 N-叔丁氧羰基-去甲托品酮
应用
P450BM3（CYP102A1）作为一种催化自足型细胞色素P450单加氧酶，具有活性高、易改造的优势，通过在S72、F87、A330等关键位点引入突变，可精准调控活性口袋的空间拓扑结构，实现对底物结合模式的精准控制。通过48个P450BM3突变体组成的筛选库，发现 R19/F87A 变体对N-叔丁氧羰基-去甲托品酮的6-位C-H键具有极高的选择性催化能力，能以 95% 的转化率和98%的对映体过量值（e.e.）生成(6R)-6-羟基-N-叔丁氧羰基-去甲托品酮，该产物是构建樟柳碱分子手性中心的中间体。
N-叔丁氧羰基-去甲托品酮的Boc基团与酶活性口袋中的疏水残基形成范德华作用，桥环骨架定向延伸至亚铁氧活性中心，使C-H键与活性中心距离维持在3.2 Å左右的反应范围。基于此，通过引入L181F等突变可进一步稳定底物的结合构象，使酶的总周转数（TON）从340提升至2700，在保持99% e.e. 的同时实现了催化效率的八倍提升。
以N-叔丁氧羰基-去甲托品酮为原料，经R19/F87A变体催化的一步羟基化反应，即可获得，分离收率达 70%-80%。后续通过 L-Selectride 立体选择性还原羰基、LiAlH₄还原 N-Boc 保护基、乙酰化修饰及与托品酸的酯化反应等步骤，最终实现樟柳碱及其非对映异构体的高效合成，总收率达 15%，显著简化了合成路线并提升了立体选择性控制水平[1]。
图二 N-叔丁氧羰基-去甲托品酮合成P450BM3
参考文献
[1]Yuan Z ,Ziyue X ,Yushu L , et al.Enantioselective oxidation of unactivated C–H bonds in cyclic amines by iterative docking-guided mutagenesis of P450BM3 (CYP102A1)[J].Nature Synthesis,2022,1(12):936-945.DOI:10.1038/S44160-022-00166-6.