背景技术
Mildronate®（米屈肼）由拉脱维亚有机合成研究所创建，属于脂肪酸β‑氧化的部分抑制剂类，由于其在缺血发生病理学中的细胞保护特性而为临床医生所熟知。数百项不同级别的研究致力于研究米屈肼的临床效果，米屈肼(二水合物)即3‑(2，2，2‑三甲基肼)丙酸盐二水合物作为一种新型心脏保护药，能有效调节心脏的能量代谢在缺血性心脏病的发病过程中改善心功能，米屈肼(二水合物)能调节心肌正常运作所必需的心脏组织中的氧气量与实际可用于新陈代谢的氧气量之间的平衡。因此，有效减少氧输送与氧耗的差异，同时减少氧气消耗，增加冠状动脉血流量，和血氧量。
米屈肼(二水合物)作用机制是基于它是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运。抑制肉毒碱的生物合成可减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积，从而调节肉毒碱浓度，在缺血状态下，米屈肼(二水合物)可改善心脏的能量代谢，使脂肪酸氧化供能，转变为更有益的葡萄糖氧化供能，因此米屈肼(二水合物)不仅用于治疗缺血性心脏疾病，冠状心脏疾病（心绞痛、心肌梗塞、充血性心脏衰竭、心律紊乱动脉高血压等）外还用到好多种不同疾病的综合治疗方面:它给阳痿患者增加精子的活力，欧洲专利EP1039894B(SIGMA‑TAU HEALTHSCIENCE SPA)01.12.1997公开了一种用于增加人类精子浓度和/或运动性的L‑肉碱和/或乙酰‑L‑肉碱的药物组合物，包括用于治疗受特发性影响的人的组合物弱精子症就是性功能无能者;对精神疲劳和身体衰弱患者可恢复交感神经和副交感神经系统的活动平衡，包括运动员提速;传染性和过敏性支气管哮喘和慢性支气管炎，在综合治疗中是免疫调节剂;戒断综合征酒精中毒，可与酒精中毒的具体治疗组合;血液循环中的视网膜的急性病症;脑的急性和慢性循环系统疾病，可治疗脑中风和脑血管功能不足；米屈肼(二水合物)能有效降低脂肪在肝脏中的积累，加快肝脏排除脂肪；治疗动脉高血压、二级糖尿病及神经科疾病有关患者。
米屈肼(二水合物)由于毒性微小作为非处方药在医疗领域的应用不断扩大，每日平均剂量为1.0g‑2.0g。目前米屈肼(二水合物)的已知制备方法工艺较复杂不便于大规模生产（美国专利8,153,842），由于该制剂用作非处方药因此原料药生产成本高远远不能满足当前市场的需求。国际市场需求量每年递增（需500‑700吨/年的米屈肼(二水合物)原料药）。为了满足市场需求需要廉价的大规模制造工艺，因此，本文的目的是改进迄今已知的米屈肼(二水合物)的制造方法，实现较低的生产成本和大规模制造工艺的应用。
制备方法
取90%氢氧化钾34g加入240ml乙醇中溶解，加入61g 3‑(2,2,2‑三甲基肼)丙酸甲酯溴盐温控18‑20℃水解（用TLC或HPLC检测反应是否终止），温度降到室温时抽滤沉淀，除无机沉淀物，用2*20ml乙醇洗涤，洗液和母液合并通CO2气体酸化至pH为8.2‑8.5（pH酸度计测试），滤去形成的沉淀，用2*20ml乙醇洗涤，合并洗液母液，由于合并后的状态是乳状物直接过滤无法得到清溶液，冷却静放约10分钟使乳状基本变清时再抽滤出余下的无机盐，得到的滤液减压浓缩，冷却结晶干燥得48g米屈肼(二水合物)药物原料粗品，用异丙醇或乙醇重结晶，熔点85‑87℃（检测用毛细管法），米屈肼(二水合物)的主含量＞99.0%，硫酸灰分0.21%[1]。
参考文献
[1] 衣伟男,阿依别克.马力克,东力(南通)化工有限公司. 一种水解酸化改进技术制备药物剂米屈肼二水合物的方法:CN202310710548.4[P]. 2024-03-15.