1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备方法

研究背景

阿福拉纳(Afoxolaner)是一种由勃林格殷格翰公司研制生产的异噁唑啉类药物，商品名尼可信(NexGard)，其可通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，从而阻断氯离子从突触前膜到突触后膜的传递，导致昆虫神经元活性增加，兴奋过度死亡，是革命性强效杀虫剂。该药于2017年8月在中国获批上市，为国内首款兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，在宠物驱虫药领域中市场发展良好^[1]。本篇我们所介绍的化合物1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮便是合成该药物的重要中间体，分子式为C₉H₃ClF₆O‌，分子量为276.56。

制备方法

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制备工艺具有多种选择，下面就目前工业生产中常见的合成路线做简单介绍：

方法一

将化合物1，在盐酸中，叔丁基过氧化氢，铜催化剂存在下进行氯代反应，得到化合物2；化合物2在有机溶剂中，酸性试剂与亚硝酸试剂存在下进行重氮化反应，再与次磷酸反应得到化合物3；化合物3与Konchel型格氏试剂反应后，与三氟乙酰二甲胺进行亲核反应得到化合物4。该合成方法反应时间短，工艺条件温和，操作简单，收率高，单步收率均在90%以上，纯度均在99%以上，后处理简单，减少了"三废"，适合工业化生产^[1]。

方法二

1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯经无水三氯化铝催化在甲苯中反应，0-5℃反应3-4h，经检测原料反应完毕后，加入冰水，搅拌反应1h后，用40%的氢氧化钠溶液调pH=8-9，静置分层，取有机相减压蒸馏，得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。该制备方法采用甲苯作为反应溶剂，安全性高，对生产环境和环保设备要求不高，适合大规模生产^[2]。

参考文献

[1]王子坤,何其中,尹灵烽,等.一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法:CN202411531089.4[P].

[2]马居良,郑真真,潘建岭,等.一种1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制备方法.CN202211646247.1.