Verdinexor (KPT-335)

Verdinexor（KPT-335）是一种口服生物可利用的，选择性XPO1/CRM1抑制剂。Verdinexor inhibits the viability of Jurkat, OCI-Ly3, OCI-Ly10, and CLBL1 cells with IC50 of 0.3 nM, 2.1 nM, 41.8 nM, and 8.5 nM, respectively. KPT-335 also induces apoptosis in CLBL1 cells and primary canine DLBCL cells that express XPO1 and SINE. Verdinexor potently and selectively inhibits vRNP export and effectively inhibits the replication of various influenza virus A and B strains, including pandemic H1N1 virus, highly pathogenic H5N1 avian influenza virus, and the recently emerged H7N9 strain.Verdinexor (25 mg/kg twice daily, p.o.) reduces proinflammatory cytokine expression in the lung, produces in vivo antiviral activity by reducing lung virus titers, and thus reduces pulmonary disease pathogenesis and death associated with lethal influenza A virus challenge. In autosomal-dominant polycystic kidney disease model, Verdinexor (5 mg/kg, i.p.) attenuates cyst growth via inhibition of XPO1.Verdinexor (KPT-335, ATG-527)是一种口服生物可利用的，选择性XPO1/CRM1抑制剂。

Target	Value
CRM1

Verdinexor抑制Jurkat，OCI-Ly3，OCI-Ly10，和CLBL1细胞的活性，IC50分别为0.3 nM，2.1 nM，41.8 nM，和8.5 nM。KPT-335也会诱导表达XPO1与SINE 的CLBL1和原代犬DLBCL细胞凋亡。 Verdinexor选择性有效抑制vRNP输出，也有效抑制各种流感病毒A和B菌株，包括流行性H1N1病毒，高致病性H5N1禽流感病毒，以及最近出现的H7N9菌株。

Verdinexor (25 mg/kg，每天两次，p.o.)降低肺中促炎性细胞因子的表达，在体内通过减少肺病毒滴度产生抗病毒活性，并且因此降低与致死性甲型流感A病毒相关的肺疾病的发病率和死亡率。 在常染色体显性多囊肾疾病模型中，Verdinexor (5 mg/kg, i.p.)通过抑制XPO1减弱囊肿生长。

实施例3：(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼盐酸盐的合成（1-4）。向500 mL三颈圆底烧瓶中加入(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙烯酸（10 g，1.0当量）在1:1 CH2Cl2:AcOEt（200 mL）中的悬浮液。在-40℃下加入2-肼基吡啶（3.11 g）。逐滴加入T3P（50%乙酸乙酯溶液，21.75 g），随后加入DIPEA（7.36 g）。将反应混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后在35℃、20 mmHg下减压浓缩。得到粗棕色油状物，通过柱色谱纯化（洗脱剂：1.3% MeOH的CH2Cl2溶液）。合并含目标化合物的馏分，得到6.0 g（产率：48%）的(Z)-3-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N'-(吡啶-2-基)丙烯酰肼。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ: 10.41（s, 1H）, 9.66（s, 1H）, 8.59（s, 1H）, 8.53（s, 2H）, 8.28（s, 1H）, 8.06-8.08（d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.48-7.53（m, 1H）, 7.49-7.52（d, J = 10.4 Hz, 1H）, 6.71-6.75（m, 1H）, 6.66-6.68（d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.07-6.09（d, J = 10.4 Hz, 1H）。LCMS（C18H12F6N6O [M+H]+）预测值：443.33，实测值：443.44（RT 2.45分钟，纯度：100%）。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/19548, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 57