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全基因组关联分析(Genome-wideassociationstudy;GWAS)是应用基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(singlenucleotideploymorphism,SNP)为分子遗传标记,进行全基因组水平上的对照分析或相关性分析,通过比较发现影响复杂性状的基因变异的一种新策略。随着基因组学研究以及基因芯片技术的发展,人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与复杂性状相关联的遗传变异。近年来,这种方法在农业动物重要经济性状主效基因的筛查和鉴定中得到了应用。全基因组关联方法首先在人类医学领域的研究中得到了极大的重视和应用,尤其是其在复杂疾病研究领域中的应用,使许多重要的复杂疾病的研究取得了突破性进展,因而,全基因组关联分析研究方法的设计原理得到重视。人类的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病,通过家系连锁分析的定位克隆方法,人们已发现了囊性纤维化、亨廷顿病等大量单基因疾病的致病基因,这些单基因的突变改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量,从而产生了符合孟德尔遗传方式的疾病表型。复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。目前已经鉴定出的与人类复杂性疾病相关联的SNP位点有439个。全基因组关联分析技术的重大革新及其应用,极大地推动了基因组医学的发展。(2005年,Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果,在医学界和遗传学界引起了极大的轰动,此后一系列GWAS陆续展开。2006年,波士顿大学医学院联合哈佛大学等多个研究机构报道了基于佛明翰心脏研究样本关于肥胖的GWAS结果(Herbert等.2006);2007年,Saxena等多个研究组联合报道了与2型糖尿病(T2D)关联的多个位点,Samani等则发表了冠心病GWAS结果(Samani等.2007);2008年,Barrett等通过GWAS发现了30个与克罗恩病(Crohns'disrease)相关的易感位点;2009年,Weiss等通过GWAS发现了与具有高度遗传性的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域。我国学者则通过对12000多名汉族系统性红斑狼疮患者以及健康对照者的GWAS发现了5个红斑狼疮易感基因,并确定了4个新的易感位点(Han等.2009)。截至2009年10月,已经陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状,以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS结果,累计发表了近万篇论文,确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异。)标记基因的选择:1)HapMap是展示人类常见遗传变异的一个图谱,第1阶段完成后提供了4个人类种族[Yoruban,NorthernandWesternEuropean,andAsian(ChineseandJapanese)]共269个个体基因组,超过100万个SNP(约1SNP/3kb)及连锁不平衡区域(linkagedisequilibrium,LD)关系的图谱。第二阶段增加了其它的人类种族数据。基于HapMap可以选择500000到1000000个覆盖全基因组的SNP。2)基因组拷贝数变异(V)是20世纪80年代发现的在人类基因组中存在的多种类型的染色体数目和结构变异。是指与参考序列相比,基因组中?1kb的DNA片段插入、缺失和/或扩增,及其互相组合衍生的复杂染色体结构变异。与SNP相似,V在不同人群中以不同频率分离并具有显著性差异,并可能影响基因表达和表型改变,V也是一种引起疾病或增加复杂疾病发病风险的重要遗传变异。GWAS采用的研究方式与传统的候选基因病例—对照(case-control)关联分析一致,即如果人群基因组中一些SNP与某种疾病相关联,理论上这些疾病相关SNP等位基因频率在某种疾病患者中应高于未患病对照人群。动物重要经济性状即复杂性状GWAS分析方法的原理是,借助于SNP分子遗传标记,进行总体关联分析,在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型,比较异常和对照组之间每个遗传变异及其频率的差异,统计分析每个变异与目标性状之间的关联性大小,选出最相关的遗传变异进行验证,并根据验证结果最终确认其与目标性状之间的相关性。GWAS的具体研究方法与传统的候选基因法相类似:1)单阶段方法,即选择足够多的样本,一次性地在所有研究对象中对目标SNP进行基因分型,然后分析每个SNP与目标性状的关联,统计分析关联强度和OR值(计算出的OR值等于1时,则该因素的疾病发生不起任何作用;大于1时,该因素为危险因素;小于1时,该因素为保护因素。)。2)目前GWAS研究主要采用两阶段方法/多阶段方法。
