中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南

一、前言“中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗”专家共识于2009年10月公布以来，深受欢迎。为满足广大临床医务工作者和患者之需，2011年9月编写组经协商，除更新“共识”外，还增加以下内容：毛细胞型星形胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）、节细胞瘤、节细胞胶质瘤、WHO II级胶质瘤（如弥漫性星形胶质瘤、少突胶质瘤和室管膜瘤等）、WHO III级、IV级中的脑胶质瘤病、髓母细胞瘤和幕上神经外胚叶瘤等。本次编写者还包括神经病理专家、神经影像学专家和康复专家。编写仍保持编写“共识”的程序，即按循证医学五级分类，随机对照试验报告统一标准（CONSORT）以及临床指南评估系统（AGREE）程序，多人针对某一问题进行磋商，评估文献的证据质量，达成推荐级别。编写组经反复讨论和修改，制定《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》，供临床医生和有关部门参考应用。二、概述胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，主要有4种病理类型：星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤。WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为I ~IV级。低级别胶质瘤（LGG，WHO I~ II级）常见的有毛细胞型星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤和室管膜巨细胞星形细胞瘤等。此外还包括混合型胶质神经元肿瘤，如节细胞胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等。近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增。根据美国脑肿瘤注册中心统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%。在恶性胶质瘤中，间变性星形细胞瘤（AA，WHO III级）和多形性胶质母细胞瘤（GBM，WHO IV级）最常见，其中GBM约占所有胶质瘤的50%。胶质瘤的具体发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素为暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合症相关的高外显率基因遗传突变。近年来，对TP53基因突变、P53蛋白表达和肿瘤干细胞的研究，是恶性胶质瘤发病机制研究的热点。目前，胶质瘤诊断主要依靠CT及MRI，一些新的MRI，如DTI、DWI、PWI、MRS、fMRI有助于提高诊断水平和判断预后。PET、SPECT有助于鉴别肿瘤复发与放射性坏死。而最终，需通过肿瘤切除术或活检术明确病理学诊断。形态观察仍是病理诊断的基础，一些分子生物学标记物对确定分子亚型、个体化治疗及临床预后判断具有重要意义，如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因、Ki-67抗原等（I级证据）。胶质瘤的治疗以手术切除为主，并结合放疗和化疗等。功能MRI、术中MRI、神经导航、皮层电刺激、术中唤醒麻醉等技术的应用有助于安全地、最大范围地切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制残余瘤细胞，延长生存期；分割外放射治疗已成为恶性胶质瘤的标准疗法。近年来多种剂量分割方法、多种放疗方式[三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、间质内近距离放疗和立体定向外科等]以及新放疗设备的应用提高了放疗效果。替莫唑胺（TMZ）同步放疗联合辅助化疗已成为新诊断GBM的标准治疗方案。如何预知恶性胶质瘤对化疗药物的反应性，降低化疗抗性是化疗的治疗焦点。内源性O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化水平及染色体1p/19q杂合性缺失可分别作为GBM和少突胶质细胞瘤化疗反应及预后的预测因素。现今，神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了一定的进展，但胶质瘤的预后仍无显著改善。胶质瘤的治疗需要神经外科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作，采取个体化综合治疗，遵循循证医学证据（尽可能基于I级证据），优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能地延长患者无进展生存期，提高生存质量。三、影像学诊断强烈推荐胶质瘤的影像学诊断以MRI平扫加增强为主，CT为辅。MRI平扫加增强检查不仅可鉴别胶质瘤与部分非肿瘤病变，避免不必要的手术，而且有助于胶质瘤分级、实时发现肿瘤术中移位，明确胶质瘤侵犯范围，帮助肿瘤立体定向活检区域选择，有利于胶质瘤的切除和预后评估。推荐MRI特殊功能检查、PET和SPECT用于鉴别诊断、术前评估、疗效评价和术后随访。不同胶质瘤的MRI平扫及增强扫描结果见表1。表1. 不同胶质瘤的MRI平扫及增强扫描结果。胶质瘤类型MRI平扫MRI增强毛细胞型星形细胞瘤肿瘤实性部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号；囊性部分呈T1WI低信号、T2WI及水抑制T2WI均为高信号。肿瘤实性部分呈明显不均匀强化；囊性部分无强化或延迟强化。毛细胞粘液型星形细胞瘤通常边界清楚，囊变少见，呈T1WI稍低信号或等信号、T2WI高信号。明显均匀强化。多形性黄色星形细胞瘤实性部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号；囊性部分呈T1WI低信号、T2WI高信号，水抑制T2WI呈低信号。实性部分及壁结节呈明显强化；囊性部分无强化，肿瘤邻近脑膜常可受累并明显强化，约70%可呈现“硬膜尾征”。星形细胞瘤WHO II级肿瘤呈边界不清的均匀信号肿块，有时甚至呈弥漫性浸润分布的异常信号，而无具体肿块，也可既有肿块又有弥漫性异常信号；T1WI稍低信号或等信号，T2WI稍高信号；囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号。通常无增强或仅有轻微不均匀增强。少突胶质细胞瘤WHO II级肿瘤信号常不均匀，实性肿瘤部分呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，钙化在梯度回波T2WI呈明显不均匀低信号。约50%的肿瘤呈不均匀强化。室管膜瘤肿瘤信号欠均匀，呈T1WI等或稍低信号、T2WI稍高信号，囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号，钙化在梯度回波T2WI呈明显不均匀低信号。呈中等度不均匀强化。血管中心型胶质瘤边界清楚，呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，并可见肿瘤延伸至邻近侧脑室旁。无强化。胚胎发育不良型神经上皮瘤肿瘤肿瘤呈T1WI稍低信号、T2WI稍高信号，肿瘤内常可见“小泡征”，呈多发T1WI低信号、T2WI高信号。通常无强化或轻微强化。节细胞胶质瘤囊实性节细胞胶质瘤表现为囊性病灶内见实性壁结节，囊性成分呈T1WI低信号、T2WI高信号，水抑制T2WI多为低信号，实性节细胞胶质瘤表现为T1WI稍低信号、T2WI稍高信号。可呈现不同程度强化。中央神经细胞瘤实性部分呈T1WI等信号、T2WI稍高信号，囊变呈T1WI低信号、T2WI高信号，钙化呈T2WI低信号，梯度回波序列T2WI呈明显低信号呈中等度至明显强化。高级别胶质瘤通常为混杂信号病灶，T1WI为等信号或低信号，T2WI为不均匀高信号，肿瘤常沿白质纤维束扩散。呈结节状或不规则环状强化。肿瘤血管生成明显。胶质瘤病多无强化或轻微斑块样强化。髓母细胞瘤T1WI多为较均匀的低信号、T2WI为等信号或略高信号，边缘清晰，可有小部分囊变。大多数为明显均匀的强化，少数呈中等强化。PNETT1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，或T1WI、T2WI均呈混杂信号强度。可见肿瘤沿脑脊液扩散。不均一强化、不规则“印戒”样强化，偶见沿室管膜播散。四、病理诊断及分子生物学标记强烈推荐严格按照2007年第四版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》蓝皮书，对胶质瘤进行病理诊断和分级；为配合胶质瘤患者的治疗、疗效观察及判断预后，根据各级医院的实际情况，对胶质瘤进行选择性的分子生物学标记。LGG检测IDH1基因突变和染色体1p/19q杂合性缺失对临床预后判断具有重要意义。具有向星形胶质细胞分化特征的胶质瘤及60%~70%少突胶质细胞瘤对GFAP呈阳性表达（I级证据）。少突胶质细胞特异性核转录因子（Olig2）对鉴别少突胶质细胞瘤及星形细胞来源的胶质瘤具有一定的参考价值。Ki-67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润或转移及预后有密切关系，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一（I级证据）。神经元特异核蛋白（NeuN）对判断肿瘤中的神经元成份具有重要意义，主要用于胶质神经元肿瘤及神经细胞瘤的诊断及鉴别诊断。根据信号转导通路相关的分子生物学标记，可将髓母细胞瘤分成若干种分子亚型，如Wnt型、Shh型和非Wnt/Shh型。这种分类对于临床制定更优化的治疗方案及准确判断预后有重要意义（II级证据），但还有待于临床病理大样本量的进一步验证。强烈推荐胶质瘤分级的基本原则为以下已被广大神经病理医师所接受的7项（I级证据）：瘤细胞密度；瘤细胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分；瘤细胞核的高度异形性或非典型性，出现多核和巨核；高度的核分裂活性；血管内皮细胞增生（出现肾小球样血管增生）；坏死（假栅状坏死）和Ki-67增殖指数升高。胶质瘤的病理诊断中，应获取最大程度的肿瘤组织标本，并由神经病理专科医师参与复检，有条件的医院可开展分子病理学检查，流程详见图1。五、手术治疗手术切除是胶质瘤首选治疗策略。强烈推荐以最大范围安全切除肿瘤为手术基本原则。推荐不能安全全切肿瘤者，可酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活检术或立体定向（或导航下）穿刺活检术，以明确肿瘤的组织病理学诊断。强烈推荐对于局限于脑叶的原发性高级别（WHO III~IV级）或低级别（WHO II级）恶性胶质瘤应争取最大范围安全切除肿瘤。基于胶质瘤膨胀性浸润性的生长方式及血供特点，推荐采用显微神经外科技术，以脑沟、脑回为边界，沿肿瘤边缘白质纤维束走向作解剖性切除，以最小程度的组织和神经功能损伤获得最大程度的肿瘤切除，并明确组织病理学诊断。对于优势半球弥漫浸润性生长；病灶侵及双侧半球；老年患者（>65岁）；术前神经功能状况较差（KPS