一,由异丙胺盐酸盐和二氯硫酰反应得到异丙胺磺酰氯,再与邻氨基苯甲酸甲酯缩合,最后闭环而得苯达松。
1.异丙胺磺酰氯的合成异丙胺加入冷却的盐酸中,制得异丙胺盐酸盐水溶液,蒸去水分,再在150℃进一步脱净水分。冷却后的异丙胺盐酸盐、乙腈和二氯硫酰加入异丙胺磺酰氯合成釜中,加热回流反应,蒸出乙腈及剩余的二氯硫酰,得异丙胺磺酰氯粗品。操作的工艺条件为:配料比(摩尔比):异丙胺盐酸盐:二氯硫酰:乙腈=1:3:6反应温度和时间:沸腾回流,反应温度高于60℃的时间不少于16h,反应最终温度65-70℃异丙胺磺酰氯含量70%,收率90%以上。2.苯达松合成在甲苯溶剂中,以氨为缚酸剂,异丙胺磺酰氯和邻氨基苯甲酸甲酯缩合生成N-异丙胺磺酰基邻氨基苯甲酸酯,然后加入甲醇纳使之闭环,生成苯达松钠盐、酸化、过滤、干燥,得苯达松成品,缩合投料比(摩尔比):异丙胺磺酰氯:邻氨基苯甲酸甲酯:甲苯=1:0.9:6;缩合反应液pH=5-6.5;缩合温度:50-55℃;反应1h。闭环投料比(摩尔比);异丙胺磺酰氯:甲醇钠=1:2;闭环温度60-65℃,反应30min。苯达松平均总收率54%以上。原药平均有效成分82%以上。原料消耗定额:异丙胺(98%)464kg/t、乙腈(98%)275kg/t、二氯硫酸2475kg/t、邻氨基苯甲酸甲酯(工业品)957kg/t、甲苯443kg/t、甲醇钠(30%)2537kg/t、盐酸(30%)1488kg/t、合成氨(99%)80kg/t。
二,1,异丙氨基磺酰氯的制备 先将异丙胺与盐酸作用,生成异丙胺盐酸盐,脱水,收率90%~95%以上,然后将异丙胺盐酸盐在乙腈溶剂中与磺酰氯回流反应制得。原料配比为异丙胺盐酸盐:磺酰氯:乙腈=1:3:6;在沸腾回流反应中,>60℃,时间不少于16h,反应终温60~70℃。2,邻氨基苯甲酸甲酯的制备 先将苯酐与氨水、****作用,制得邻甲酰胺苯甲酸钠。然后由邻甲酰胺苯甲酸钠与次氯酸钠、****、甲醇反应制得。3,灭草松的合成 以甲苯为溶剂,氨为缚酸剂(或用三正丁胺等有机碱),将异丙氨基磺酰氯加入到邻氨基苯甲酸甲酯中,加热反应生成N-异丙胺磺酰基邻氨基苯甲酸甲酯(50~55)。此步反应要控制好反应pH值,能得较高收率,据报道以pH值5~6.5为宜,不要偏酸。采用胝温(-5~5℃)冷却办法提高产品质量,以保证后续反应的顺利进行。然后在甲醇钠溶液中进行环合反应,于60~65℃反应30min,再经酸化制得灭草松。
三,工业上灭草松可采用邻苯二甲酸酐为原料合成。