急求药物代谢论文1500字

中药是中华民族的伟大瑰宝，有着丰富的资源和悠久的 传承历史，历经了千百年的临床实践，虽然积累了丰富的临床 经验，为中华民族的健康事业作出巨大的贡献。但是中药的 研发仍然充满了挑战，如药材来源变异大、有效成分不明、质 量控制困难、缺乏清晰准确的安全性评价、药理作用机制不明 等等。因此，至今还没有一种中药通过美国FDA的新药审 批；而且，欧盟已经颁发了(欧盟传统药品法案)，也直接影响 了中药的出口。为了扭转目前这种尴尬的境地，实现真正与 国际接轨。发展祖国中医药事业，必须对中药的安全性、作用 机理及其药理活性成分有明确的认识，并深入剖析。近十多 年来。在西方药物发现和开发阶段利用体外和计算机辅助研 究技术进行化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME／ T)特性研究，大大提高了新药研发的成功率【1]。所以借鉴西 方新药研发的成功经验，将ADME／T评价体系引入到中药的 研究中。特别是药物代谢研究，不仅有利于揭示中药的真正有 效成分和作用机理，而且有利于研究中药复方的配伍规律等。 本文将综述药物代谢(Dmg Metabolism)在中药研究中的应用 概况及其进展。 1 药物的代谢 药物在机体内的消除方式主要有两种：一种是药物不经 任何代谢而直接以原型随粪便和尿液排出体外；另一种是部 分药物在体内经代谢后，再以原型和代谢物的形式随粪便和 尿液排出体外。药物的代谢(drug metabolism)也称为药物生 物转化(biotransformation)，是药物从体内消除的主要方式之 一【2J 。药物在体内的代谢主要分为两个步骤【3j，第一步称为 I相代谢反应。药物在I相反应中被氧化、还原或水解，催化 I相代谢反应的酶主要为肝微粒体中的细胞色素P450酶。 第二步称为Ⅱ相结合反应。药物在Ⅱ相结合反应中与一些内 源性的物质(如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等)结合 或经甲基化、乙酰化后排出体外。催化Ⅱ相结合反应的酶主要 有葡萄糖醛酸转移酶、谷胱甘肽一s一转移酶、磺基转移酶和 乙酰基转移酶等【4 】。其中P450酶在众多外来化合物的生 物转化过程中扮演了重要角色，被P450酶催化的底物相当广 泛，90％以上药物的氧化是由P450酶催化的。是人体内最重 要的代谢酶，其催化的I相代谢反应是化合物在体内代谢的 关键步骤。因为这一步反应通常是药物从体内清除的限速步 骤，可影响化合物的半衰期、清除率等动力学特性，且P450酶活性常常随遗传因素、年龄、疾病状态或其他药物相互作用的 影响而发生改变L7J。 一般来说，药物在体内经过代谢转化后其药理活性发生 了较为复杂的变化，大致分为四种情况：第一，代谢物活性或 毒性降低；第二，形成活性代谢物；第三，形成毒性代谢物；第 四，前药的代谢激活。总之，药物代谢转化的最终结果是使药 物极性增加。有利于药物的排出体外【2．3】。 2 药物代谢研究的方法 药物代谢的研究方法分为体内法和体外法，两者各有优 缺点，所以通常两者相结合进行药物的评价研究。体外研究 可以通过高通量筛选对大量化合物进行筛选，对大量候选化 合物的药动学特性作出初步的评价。缩小体内筛选的范围，一 般应用于药物发现和开发的初期。体内代谢研究是体外研究 的良好的衔接点，因为有时候应用体外模型预测体内参数不 理想，必须借助体内筛选。当然在药物开发的后期，也要进行 动物和人体体内药物代谢研究，总之，两者相辅相成【3J。 2．1 体内法药物的体内代谢研究主要是在整体水平上进 行的。给予一定剂量的药物后，于不同的时间段分别收集胆 汁、尿液和粪便，然后用高效液相色谱法(HPLC)或液质联用 技术(LC-MS／MS)等方法在胆汁、尿液和粪便样品中寻找药 物的代谢物(包括I相和Ⅱ相代谢物)。并对代谢产物进行初 步的分析和鉴定，最终确定药物在体内的代谢途径。 2．2 体外法肝脏是药物代谢的主要和重要器官之一，是药 物生物转化的主要场所，因为富含有丰富的肝药酶，所以大部 分的药物在肝脏被代谢。故药物的体外代谢模型多以肝脏为 基础。常见的有：肝微粒体体外温孵法、肝细胞体外温孵法、离 体肝灌流法、肝切片法和重组I)450酶体外温孵法等。药物体 外代谢研究中应用到的方法除了高效液相色谱法(HPLC)或 液质联用技术(LCMS／Ms)，还有分子生物学的方法，如we． ston bloting等。体外法因有其独特的快速简便和节约成本等 优势和特点。所以在药物代谢研究中得到了广泛的应用。 除了肝脏以外，口服药物还必须经过胃肠道消化吸收后 才能进入血液发挥疗效(如人参皂苷的体内代谢[8 )，因此药 物在胃肠内菌群的代谢越来越受到人们的重视，而且已经有 人把药物在肠内菌代谢的研究引入到药物代谢的研究范畴。 其常见的研究方法也有整体肠内菌代谢实验和离体实验两 种，前者是对人或动物服药后的消化道各部分及其内容物进 行分析，后者有粪便温孵法和消化道内容物温孵法，随着微生 物技术的发展，也可用肠内菌纯菌株、混合菌或粗酶进行代谢 研究。3 药物代谢在中药研究中的应用 3．1 中药代谢产物谱的定性研究 要了解中药在体内的代谢转化规律，首先应该明白其在 体内转化成什么产物，而且这些产物有可能是活性增强的产 物或活性减弱的产物。也有可能是毒性成分。因此对代谢产物 谱的研究显得特别重要，它不仅可以阐明其在体内的代谢途 径和机制，也可以进行代谢产物的有效性和安全性评价。国 内对这一方面的研究报道较多，一般是将中药代谢后的各种 生物样品采用各种手段分离后进行分析鉴定。如阿基业等人 给予大鼠一定剂量的盐酸关附甲素后，在不同时间间隔收集 大鼠尿液，应用液质联用法进行分析鉴定。结果表明关附甲素 在大鼠体内可以转化成为关附壬索、关附醇胺、关附甲素葡萄 糖醛酸和硫酸结合物、关附壬索葡萄糖醛酸和硫酸结合物，经 过生物转化，代谢产物的极性增加，药效下降【9j。李晓海等人 采用大鼠肝微粒体体外温孵法和大鼠体内法对左旋一叶蔌碱 的代谢转化进行了研究，代谢产物分别鉴定为6一位羟基、6．位 羰基及5一位a及B羟基取代的左旋一叶蔌碱，还证实了体内 6一位羟基代谢物进一步形成了Ⅱ相结合物。最终基本阐明左 旋一叶蔌碱在大鼠体内外代谢转化的途径Cio】。徐文等人将 待测淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ与新鲜配制的大鼠肠内溶物悬 液在37℃孵化，采用高效液相色谱同时测定孵化前后溶液中 淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ的浓度，结果表明淫羊藿苷被肠道 菌群迅速代谢成淫羊藿次苷Ⅱ，而淫羊藿次苷Ⅱ不被代 谢[11]。 3．2 中药代谢酶谱的研究 鉴定参与中药代谢的代谢酶种类及其贡献，对中药现代 化的研究同样重要。因为遗传因索和环境因素造成人体对药 物代谢的存在差异，这种差异表现为代谢酶的表达差异，其根 本原因是代谢酶的基因多态性决定的，依此可将人群分为强、 中和弱代谢型等表型C12J。强代谢者和弱代谢者之间药代动 力学性质存在显著差异[13J，因此给予不同代谢表型人群相同 的剂量，药物产生的疗效会完全不一样。甚至会中毒现象的发 生【l 。所以鉴定参与中药代谢的代谢酶种类及其贡献有利 于指导临床合理用药，保证用药安全有效。此外中药代谢酶 谱的研究还有利于研究中药的配伍规律、中药毒性研究等。 高凯等人采用大鼠肝微粒体体外温孵法和高效液相色谱技 术，通过运用不同的CYP同工酶选择性抑制剂和底物进行抑 制实验，初步选出介导甘草次酸单羟化所涉及的CYP同工酶 为CYP 3A1／2和CYP 2C9／10 cis}，研究结果提示当甘草次酸 在CYP 3A1／2和CYP 2C9／lO弱表达的代谢者人群中使用 时，应该注意剂量的控制，否则可能会出现中药的安全性问 题。 3．3 中药对代谢酶的诱导或抑制以及药物间相互作用研究 中药的化学成分非常复杂。许多中药有效成分对 CYP450酶表现出明显的诱导或抑制。如中药白芷中富含呋 哺香豆素化合物，研究发现白芷提取物可以抑制大鼠肝微粒 体CYP 3A、CYP 2C和CYP 2D1的活性，所以会抑制甲苯磺 丁脲、地西泮、硝苯地平等在体内的代谢[16]。中药黄芩的主 要有效成分黄芩苷。对 1Al、CYP 2B1和CYP 2Cll这3种同工酶有明显的诱导作用【l 。 中药在lJ笛床上常复方用药或与化合物合并用药。这就有 可能发生药物间的相互作用，引起药效、药动学、毒性等的变 化。药物间的相互作用主要表现为药物代谢酶的诱导或抑 制。如人参的有效成分人参皂苷Rd，它对CYP3A4有抑制作 用；而人参再造丸、通心络等中成药组方中又含有人参，因此 如果患者在服用通心络、人参再造丸等中成药时，同时服用经 CYP3A4代谢的化学药硝苯地平、胺碘酮等，就可能会导致低 血压等不良反应[18]。高月等人考察中药丹参、苦参、人参及 其与藜芦合用对大鼠肝P450酶活力及mRNA表达的影响， 结果显示这3种中药与藜芦配伍合用后均不同程度的抑制了 P450酶含量和主要的药物代谢酶CYP3A及CYP2E1的酶活 力。提示可能正是由于3种中药与藜芦配伍后对药物代谢酶 的抑制作用减缓了剧毒中药藜芦中相关物质的代谢．致毒性 增加，产生了不期望的中药毒性【l 。 4 展望 随着科学技术的发展，中药代谢的研究除了深入研究单 一成分的代谢外。首先应加强有效部位、单味药材和中药复方 的代谢研究，这样才能更准确更全面的阐明中药的药效作用 机制；其次，应该深入开展中药基于代谢酶的配伍规律的研 究，阐明中药复方中各单味药材之间的相互关系以及中药复 方的解毒机制。总之，随着中药代谢的深入研究，以及其他学 科和技术的合作。必将揭示中药的代谢规律、中药的配伍规律 和解毒机制等，为中药新药的研制、创新药物的发现以及指导 临床用药作出贡献。