细胞内源性信号引起的细胞凋亡通道

内源性细胞凋亡主要通过线粒体途径来实现，凋亡的线粒体途径是阐明得最为明确的信号通路之一。线粒体是真核生物能量和代谢的中心，也是在细胞凋亡、信号转导中起关键调节作用的细胞器。不仅线粒体的原发损伤可诱发细胞的凋亡性死亡和非凋亡性死亡，而且在其他信号转导通路诱发的细胞凋亡进程中。线粒体也无例外地被累积并参与了细胞凋亡的程序。因此有人称线粒体为细胞死亡信号整合器(death signal integiator)。 在不同信号触发的细胞凋亡进程中，线粒体的各种成分几乎无例外地参与细胞死亡信号的整合，介导细胞凋亡的发展，其中定位在线粒体膜上的Bcl一2蛋白家族具有重要作用。研究证实．氧化、毒素或缺血、缺氧等病理因素所致的内源性细胞凋亡时，均首先引起线粒体膜渗透性改变，并使线粒体释放凋亡相关蛋白，包括能激活半胱天冬酶的凋亡诱导因于(apoptosis inducing factor，AIF)、线粒体细胞色素c(cytochrorne c)和半胱天冬酶3等(图12一14)。 细胞内的活性氧(reactive oxygen species，Ros)堆积引起的细胞应激反应是理化因子诱发细胞凋亡的重要触发方式。细胞在生理性氧分压下，主要在线粒体中形成RoS，使线粒体DNA(mtDNA)被破碎成数百个微环片，导致其DNA广泛缺失，引起细胞凋亡。研究证实，氧化、毒素或缺血、缺氧等病理因素所致的细胞凋亡，均首先引起线粒体膜通透性转变，并使线粒体释放凋亡相关蛋白，包括能激活半胱天冬酶的凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)、线粒体细胞色素c(Cyt c)和半胱天冬酶一3等。细胞色素C是凋亡小体的主要组成部分，而凋亡蛋白酶激活因子一l(Apaf-1)和半胱天冬酶一9前体是次要组成部分。AIF在体外可激活半胱天冬酶一3，线粒体Cyt c参与Apaf—l与半胱天冬酶一9结合并将其激活，继而激活半胱天冬酶一3，最终导致细胞凋亡。热休克蛋白(heat shock protein，Hsp)90对Cyt c介导的Apaf-l寡聚化和前体半胱天冬酶一9的激活有负调节作用。Hsp90可与Apaf一l形成胞质复合体，从而抑制。Apaf一1一半胱天冬酶一9活性复合体的形成。但在Apaf一1过量或Hsp90- Apaf一1复合体被解离(如各种DNA损伤剂处理后)时，半胱天冬酶一9的激活作用可得以恢复。