端粒酶抑制剂的作用机制是什么？

1，端粒酶作为一种负责延长端粒的核蛋白逆转录酶，对于细胞染色体的稳 定性和细胞活性的维持有重要作用，端粒酶的活性在正常组织中被抑制，而在恶性肿瘤细胞中其阳性率可达 84% ～95%，人体绝大部分恶性肿瘤的发生发展过程与端粒酶活性有非常紧密的联系，针对这一现象，并结合端粒酶本身的特点， 人们开发出端粒酶抑制剂，应用不同端粒酶抑制剂针对端粒酶的不同组分及作用 途径进行破坏或阻断，从而抑制端粒酶活性最终限制肿瘤的生长及发展，这是近年来国内外学者积极探索的一个方向。
2，端粒酶全酶复合物有很多可以做抑制剂的靶点, 包括hTR(端粒酶RNA 成分)、hTERT( 端粒酶逆转录催化亚单位) 和引物锚定位点等。
①. 以端粒酶催化亚基为抑制位点：显性失活hTERT(由于突变造成催化功能丧失但仍能与染色体和hTR 结合的突变体) 在体内与体外都可以有效抑制端粒酶活力。显性失活hTERT 的导入能有效地抑制一些癌细胞的端粒酶活性, 并且使端粒变短。
②．逆转录酶抑制剂( RTI )：逆转录酶抑制剂( RTI) 是最早用于治疗HIV的药物。端粒酶是一种依赖RNA 的DNA 聚合酶,RTI 能参入端粒DNA 中通过逆转录酶阻断DNA链的延伸。AZT( 3′- 叠氮脱氧胸苷) 是研究最广泛的RTI, 其在DNA 复制时可以参入链中而使复制终止。研究发现, AZT 在体外有抑制肿瘤细胞增殖的作用; 对体外培养的肝癌细胞、大肠癌细胞及肺癌细胞都有作用, 但存在敏感性差异。同时, AZT 降低端粒酶活性达50%左右, 并可使HeLa 细胞的端粒发生不可逆变的缩短。AZT、ddG( 2′,3′- 双脱氧鸟苷) 这些逆转录酶抑制剂可能是通过优先占据端粒酶的核苷酸结合位点而抑制了端粒合成。
③．小分子抑制剂：一些小分子化合物也可以抑制端粒酶活性。硝基苯乙烯的衍生物3,5- 二氯苯氧硝基苯烯(DPNS)能抑制癌细胞中端粒酶的活性。喹喔啉的衍生物2,3,7- 三氯- 5- 硝基喹喔啉(TNQX)是人端粒酶的非竞争性抑制剂,其结合位点不同于TS 引物和dNTP 的结合位点,TNQX 有望成为抗肿瘤药物。使用NCI -COMPARE分析或其他大规模筛选模型来发现候选的端粒酶抑制剂是一个新兴领域。NCI-COMPARE用生物信息学综合了药物检测和分类的策略, 依靠已知化合物的相关化学结构, 得到了一些rhodacyanine衍生物。这些分子的作用机制不清楚,但可以阻断端粒酶锚定于端粒上, 阻断端粒酶全酶合成, 用这些小分子筛选方法, 可能会产生一些新类型的端粒酶抑制剂。