吡非x酮治疗特发性肺纤维化的III期ASCEND试验结果

2014年2月25日, 美国InterMune公司宣布ASCEND研究的顶线数据，这是一项评估吡非x酮治疗特发性肺纤维化(IPF)的III期临床试验，主要研究终点从基线到第52周的用力肺活量(FVC)占预计值百分比变化(rank ANCOVA，P< 0.000001)显示吡非x酮显著降低IPF病情进展。此外，两个关键的次要研究终点包括六分钟步行试验距离(6MWD)变化(P = 0.0360)和无进展生存期(PFS)(P = 0.0001)也显示了显著的治疗效果。基于对ASCEND结果， InterMune公司准备在2014年第3季度向美国FDA提交新药上市申请。山东中医药大学附属医院肺病科张伟关于ASCEND研究设计ASCEND (Assessment of Pirfenidone to Confirm Efficacy and Safety in IPF，评估吡非x酮以确定治疗IPF的疗效和安全性)是一个多国家，随机，双盲，安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估吡非x酮治疗IPF患者的安全性和有效性。入组患者(n = 555)以1:1被随机分配到口服吡非x酮组(2403毫克/天)或安慰剂组，在美国，澳大利亚，巴西，克罗地亚，以色列，墨西哥，新西兰，秘鲁和新加坡总共9个国家127个中心开展。主要研究终点为从基线到第52周的用力肺活量(FVC)占预计值百分比变化，次要研究终点包括六分钟步行试验距离(6MWD)变化和无进展生存期(PFS)，以及死亡率和不良反应等。主要研究终点吡非x酮的治疗效应主要是通过比较吡非x酮组和安慰剂组的患者在治疗前后的FVC的变化或死亡的比例进行计算。个体患者的FVC出现10%的下降被认为有临床意义并且高度预示死亡。在52周时，吡非x酮组中有16.5%的患者出现FVC下降10%以上或死亡，而在安慰剂组有31.8%的患者出现FVC下降10%以上或死亡。因此，在基线与52周期间出现FVC下降10%以上或死亡的患者数量比例，吡非x酮组比安慰剂组减少了47.9%。另外，在52周时，吡非x酮组有22.7%的患者的FVC与基线比较没有出现下降，而在安慰剂组只有9.7%的患者的FVC与基线比较没有出现下降，因此，在基线与52周期间FVC没有出现下降的患者数量比例，吡非x酮组比安慰剂组增加了132.5%。 总之，吡非x酮治疗延缓IPF患者的肺功能下降。关键的次要研究终点ASCEND研究方案预先指定6MWD和PFS作为两个关键的次要研究终点。从基线到第52周的6MWD的变化作为运动耐受性的评估指标。个体IPF患者出现50米递减的行走距离被认为是死亡率的独立预测因子。在ASCEND研究，在6MWD出现50米或以上距离下降的患者数量比例上，吡非x酮组比安慰剂组减少了27.5%(p= 0.0360)。 PFS是一个死亡或疾病进展事件之前的时间量度。一个PFS事件在ASCEND研究方案中的定义为出现以下任何一项：死亡，FVC占预计值百分比下降10%或以上，或6MWD下降50米或以上。在ASCEND研究中，与安慰剂组比较，吡非x酮组降低死亡或疾病进展风险达43%(风险比[HR ] = 0.57，95%可信区间为0.43-0.77，P = 0.0001)。其他次要终点 另外，在ASCEND研究方案中预先指定的三个次要终点：全因死亡率，治疗出现IPF相关的死亡率，和从基线到52周呼吸困难(气短)的变化。预先指定的两个死亡率分析包括单独的ASCEND研究和合并汇集ASCEND研究和以前的到52周的III期CAPACITY研究。由于在单个IPF研究，譬如ASCED研究，一个研究期间的总死亡率相对较低，所以ASECND及CAPACITY研究的合并研究分析能提供更多有力的统计学数据和更精确的估计吡非x酮对死亡率的治疗效果。仅对ASCEND研究的预先指定的死亡率进行分析，显示与安慰剂组比较，吡非x酮组出现更少的全因死亡率( HR = 0.55，log rank P = 0.1045 )和治疗中出现IPF相关死亡率( HR = 0.44 ，log rank p = 0.2258)。但是，ASCEND研究并未显示出对这些终点的统计学差异。在ASCEND研究中关于IPF相关的死亡由不知情的委员会进行判断。合并汇集(N =1,247)ASCEND研究和两个III期CAPACITY研究(到52周的死亡率数据)的预先指定的死亡率进行分析，显示吡非x酮组比安慰剂组在全因死亡率的风险上降低了48 %(HR = 0.52，log rank P = 0.0107)。另外，合并汇集分析显示吡非x酮组比安慰剂组在治疗出现IPF相关死亡率的风险上降低了68%( HR= 0.32，log rank P = 0.0061)。 而另外一个次要终点呼吸困难，由UCSD SOBQ问卷评估，未达到统计学显著差异(p值= 0.1577)。安全性和耐受性 在ASCEND研究，吡非x酮显示良好的安全性和耐受性。 总共在吡非x酮组93.5%的患者和安慰剂组94.6%的患者到365天时完成了研究，死亡或肺移植。由于不良事件的出现中断治疗的患者比例在吡非x酮组为14.4%，而在安慰剂组为10.8%。出现严重不良事件(SAE)的患者比例在吡非x酮组为19.8%，而在安慰剂组为24.9%。因呼吸，胸腔及纵隔出现严重不良事件而住院的患者比例在吡非x酮组为3.6%，而在安慰剂组为11.2%。在吡非x酮组发生率高的最常见的不良反应为胃肠道反应(如恶心，消化不良)和皮肤有关的症状(如皮疹)。胃肠道反应和皮疹一般是轻微到中度，可控制并且是可逆的，很少会导致治疗中止。出现转氨酶水平高于至少正常上限3倍的患者比例，吡非x酮组为2.9%和安慰剂组为0.7%。在一般情况下，转氨酶水平升高发生在早期，都是可以控制并且是可逆的，和之前的吡非x酮研究中观察到的结果类似。吡非x酮的安全性和耐受性和之前III期CAPACITY研究、开放标签扩展研究RECAP研究以及上市后研究的观察结果基本一致。