如何构建稳健的药品质量体系

一、构建符合新版GMP要求的质量管理体系
1、质量检验合格代子快巴敌顺衣差的药品未必是符合GMP要求的，任何一个生样河难春挥养代矛象怎产环节出现偏差都会影响到最终药品的质量，而这潜在风险不一定能被最终质府升黄量检验所发现，药品质量必须有一个完整的质量体系来保证。2010年11月，据中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPACl和美国制药研究和制造商协会(PhRMA)对13家中国大型制药企业质量校余径听体系进行的联合调查，得到想露零己报富己率鲁跳音的结论是：“同样是国内GMP认证合格的企业，由于各企业在质量管理体系存在的差异导致药品质量也可能存在较销章功十大差别。”“我们无乱始决输正着法对每一剂药品都进行检验，而抽检只能对这批药品的质量有一个大概的判断，蛋浓所以仅对药品的成分进行检验不能完全确保药品质量的持续稳定，建立一套完善的质量体系是必不可少的。”
2、质量管理体系是为实现质量管理目标曲宪负绝严治结帝染且、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。GMP规范为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量半费延朝屋见状扩值控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续生产出符合预定用途和注册要求的药品。新版GMP提供了构建
3、药品质量管理体系的一系列元素，如供应商审计、变更控制、偏差处理、纠正预防善黄书认是许措施、持续稳定性考察、产品质量回顾、GMP自检等，分别从原辅料购进、各环节的变更管理、操作中的偏差调查和预防整改、上市后药品质量的持续监控、管理体系内部审计等方面提出具备脚初见统模比听乐体的实施要求。
4、新版GMP重视质量体系的建设，新法规中增加了很多新的管理概念，这些概念的名称纷繁复杂，内容也存在相互关联，如何理解各种概念之间的相互关系，更好地贯彻执行这些新的要求，是质量该许济谈声振他请粉工作者必须面对的工作。只有通过质量管理体系的良性运行，才能更好地管理和控制贵过由盐过程中可能出现的风险，及时消除影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，最大限度地确保药转一宽起甲治品安全有效。
5、质量管理金字塔共分四个层次，由高到低分别是：第一层，质量管理理念；第二层，质量体系管理措施；第三层，基础性质量管理工作}第四层，药品生产基础元素。质量管理金字塔中各层中的质量管理措施不是孤立存在的，而是相互依存的，下层才括办门洲个我是上层的基础，各种措施有机结合在一起共同作用；金字塔的最下层是药品生产角助集建战举货达移鲁基础元素（第四层）和基础性质量管理工作（第三层），是建立质量管理体系的基础，包括速写问杆飞历晚科了企业日常的质量管理工作，与旧版GMP要求的管理内容是一致的，企业应该把这些最基础的工作做好并落实到位，为更高层次的质量管理活动提供基础信息和制度保障；质量体系管理措施（第二层）是建立在基础质量管理工作之上，大部分是新版GMP的提升部分，着重关注质量体系的自我完善和持续发展；金字塔的塔尖是质量管理理念（第一层），是新版GMP质量管理体系的灵魂和精髓，是整个质量体系有效贯彻和执行的指导思想。
二、质量体系中关键要素的理解及应用
1、质量风险管理质量风险管理是风险管理技术在质量管理中的具体应用，质量风险管理的主要目标是及时发现质量管理中存在的风险(薄弱环节)并加以改进。企业应当科学应用质量风险管理工具，结合自己的实际情况，开展风险评价、风险控制和风险回顾，来识别、控制并降低风险，确保药品的安全有效。ICH—Q10认为质量风险管理系统是很有效的主动性管理工具，可以作为事先预测的手段，用于发现和控制在整个药品生命周期内发生的质量问题，保证质量管理体系的平稳有效运行。
质量风险管理过程中，企业执行的程度、方式应与风险的级别相适应。高风险应该优先给予关注，优先给予资源，优先进行解决。例如：在变更控制方面，可应用风险管理对变更项目实施前后进行风险评估，确定变更项目的可行性和必要性；在GMP自检方面，可应用风险管理对内审缺陷项目和整改措施进行风险评估，确定整改项目的优先次序；在物料和供应商管理方面，可依据风险管理原则对物料和供应商进行分级管理，确定不同的内控检测项目和审计频次；在验证管理中，验证的范围和程度应当通过风险评估来确定，如清洁验证中的检测项目和控制限度就是根据污染物质的危害性和清洁难易程度来确定的。
2、变更控制变更控制是对影响产品质量或产品验证状态的变更进行评估和管理的过程。变更控制的目的不是为了减少变更的发生，而是使变更实施过程更加规范化，防止不受控变更可能带来的质量风险。变更报告应该包括：评估变更的必要性、可行性以及可能导致的风险，相关部门意见，变更实施计划，变更实施情况和结论等。变更控制实施步骤包括：发起前的评估，提出变更申请，相关部门评估，实施变更、实施结果确认等一系列过程。
实施变更控制可以保证对已验证过的工艺、程序、文件、设备、设施、供应商、物料以及计算机系统等在进行变更前都按程序经过登记、评估和批准。变更一般分为3类：①生产有关的变更：主要是工艺、处方的改变，原料、包装材料、供应来源的改变等；②设备有关的变更：主要是生产、检验设备的改变，厂房设施、布局的改变，空调系统、水系统、工艺气体系统的改变等；③程序文件的变更：主要是公司各类标准文件和记录的改变，如SOP的变更等。如涉及产品质量的重大变更应考虑增加产品稳定性考察。
3、偏差处理偏差处理是指对生产或检验过程中，由于出现与标准或指令的偏离而可能引起的产品质量偏差的处理程序。偏差调查报告应该包括：对偏差的详细描述，偏差调查过程记录，发现的根本原因(或可能原因)，采取的纠正预防措施，对相关产品的处置意见以及风险评估等。偏差处理的步骤包括：调查造成偏差的原因、评估偏差对质量的影响、涉及产品的处理决定，同时启动纠正预防措施防止类似偏差的再次发生。为便于对纠正预防措施(简称CAPA)进行跟踪，每个重大的偏差都应该有相应的CAPA与之相对应。
偏差处理和变更控制两者都是对于变化的管理，两者的区别在于偏差处理是对意外或被动变化的管理，而变更控制是对有计划有目的变化的管理。偏差调查必须彻底、及时，并且应尽可能找到根本原因，如果没有找到明确的根本原因，应该根据科学合理的判断，找出最有可能的原因，同时要制订纠正预防措施。现在美国FDA和欧盟已经将质量风险管理(QualityRisk Management)的理念纳入质量管理体系中，通过对偏差数据的趋势分析，可以’发现潜在的质量风险，同时对已采取纠正预防措施的效果进行评估，如果发现有重复发生的偏差，就要调查原来确定的原因是否正确或者采取的CAPA是否有效，根据调查的结果决定是否需要采取更进一步的CAPA。
4、纠正预防措施纠正预防措施是风险管理在药品质量管理中的具体应用。纠正预防措施分为纠正措施(Corrective Action)和预防措施(Preventive Action)，两个概念的界定以及具体措施的制定都是基于存在的风险。纠正措施是指为消除“现存的”偏差、缺陷、风险等不利因素所采取的措施，目的是改变错误状态，如针对偏差的补救性整改措施等；预防措施是指为消除“潜在的”偏差、缺陷、风险等不利因素的根源所采取的措施，是一种前瞻性行为，通过消除问题产生的根源，从而根本上杜绝类似问题的再次发生。
5、产品质量回顾分析产品质量回顾分析要求企业每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行全面的质量回顾和分析，关注每一种产品的生产质量数据的变化趋势、各种偏差和变更对产品质量的影响、产品稳定性考察结果等，确认工艺的稳定性、可靠性，以及现行原辅料、成品质量标准的适用性。
企业应当建立纠正预防措施系统，对用户投诉、产品召回、偏差处理、GMP自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势、产品稳定考察等出现的异常或偏差进行调查，并采取纠正和预防措施。纠正预防措施应该包括：①对偏差的补救整改措施；②对偏差的根本原因进行分析，找出可能的预防措施；③实施预防措施，防止偏差重复发生。