AbMole精研抑制剂十年，最新的科研动态不断与您分享。本期与您分享的是: Cholesterol通过诱导EGFR/Src/Erk/SP1信号通路介导的ERRα重表达，促进NSCLC中的EGFR-TKIs抗性。
背景:表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的使用为EGFR突变的晚期NSCLC患者的生存带来了显著的好处。然而，获得性耐药是不可避免的，这限制了EGFR - TKIs在临床的应用。本研究报道了一种维持耐药的常见分子机制和克服EGFR - TKIs耐药的潜在治疗方案。
方法:建立耐EGFR - TKIs NSCLC细胞，采用MTT法进行检测。在体内检测Cholesterol含量，测定Cholesterol对NSCLC生长的促进作用。然后，确定ERRα的表达是Cholesterol介导耐药的下游因素。为了分析其调控机制，进行了免疫荧光、共免疫沉淀、荧光素酶报告实验和染色质免疫沉淀实验。
结果:长期暴露于EGFR - TKIs可产生以Cholesterol在脂筏内积聚为特征的耐药，促进EGFR和Src相互作用，导致EGFR/Src/Erk信号活化介导的SP1核易位和ERRα重表达。进一步的研究发现ERRα是SP1的靶基因。功能上，ERRα的重新表达通过调节ROS解毒过程来维持细胞增殖。Lovastatin (一种用于降低Cholesterol水平的药物)和XCT790(一种ERRα的逆激动剂)在体外和体内都克服了Gefitinib和AZD-9291的耐药性。
结论:研究表明，Cholesterol/EGFR/Src/Erk/SP1轴诱导的ERRα重表达促进Gefitinib和AZD-9291耐药癌细胞的存活。此外，还证明了降低Cholesterol和下调ERRα作为NSCLC有效辅助治疗的潜力。
Fig. 4 Cholesterol-induced EGFR/Src/Erk signaling reactivation sustains ERRα re-expression.
EGFR/Src/Erk信号抑制剂SCH772984等抑制了SP1的核易位(图5d)。此外，通过MβCD治疗消除Cholesterol，促进了Gefitinib和AZD-9291抑制SP1核易位。补充Cholesterol会削弱这种效果(图5e)。此外，SP1过表达阻断了EGFR/Src/Erk抑制剂对ERRα表达的抑制作用(图5f)。
