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细胞铁死亡研究

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最新更新日期：2021-07-12 22:59

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铁是维持生物体生命的重要微量元素，在人体氧化代谢、细胞生长与增殖、氧的运输和储存中均有重要作用。在参加三羧酸循环的酶和辅酶中，约半数含有铁或者需要铁辅助。铁的代谢过程在包括人在内的高级动物中有完善的控制体系，保持铁在内环境的稳态平衡。许多疾病可以导致铁代谢紊乱，铁代谢紊乱也可引起多种疾病，例如铁缺乏可导致贫血、智力发育迟缓等多种疾病，铁过量则可促使产生大量自由基，引起神经变性性疾病及许多与老年相关的疾病。近年来研究发现铁代谢与一种新的细胞死亡形式—铁死亡（Ferroptosis）有关。

1、铁死亡特征

铁死亡的实质是由于膜脂修复酶—谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效，细胞内脂质氧化物代谢障碍，在铁离子催化作用下，造成膜脂上活性氧自由基(ROS)堆积，使细胞内氧化还原失衡，诱导细胞死亡，释放前炎症介质(如HMGB1等)。GPX4酶受到抑制（如RSL3）也可以直接导致这一作用，而铁离子螯合剂则可以抑制这一过程。
铁死亡在细胞形态学、生化特征以及基因水平上都与凋亡、自噬、坏死等传统的细胞死亡方式具有显著的差异，具体表现为：
1）细胞形态变化
超微形态学特征显示细胞膜断裂和出泡，线粒体变小、膜密度增高、线粒体脊减少或消失、线粒体外膜断裂，细胞核大小正常、但缺乏染色质凝聚。电镜下表现为细胞内线粒体变小及双层膜密度增高。

2）生化特征变化：
铁和活性氧(ROS)聚集，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)系统，降低胱氨酸的摄取、耗尽胞内谷胱甘肽（GSH），抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白system Xc- （由两个亚基组成，轻链亚基SLC7A11（也称为xCT）和重链亚基SLC3A2（也称为CD98））和增加NADPH氧化酶（NOXs），释放花生四烯酸（arachidonic acid;ARA）等介质。
3）基因水平变化：
铁死亡受细胞内信号通路的严密调节，包括铁稳态的调节通路，RAS/Raf/MAPK通路以及胱氨酸转运通路。细胞内Cox2, ACSL4, NOX1, GPX4, SLC7A11, Ferritin和Ferritin Light Chain等相关因子发生变化，其中Cox2, ACSL4和NOX1在铁死亡细胞中表达上调; GPX4, SLC7A11, Ferritin和Ferritin Light Chain在铁死亡细胞中表达下调。

2、铁死亡部分机制
1）抑制GPX4诱导铁死亡：GPX4 能降解小分子过氧化物和某些脂质过氧化物，抑制脂质过氧化。研究发现，若细胞中 GPX4 表达下调则会对铁死亡更敏感；相反，若上调 GPX4 的表达，则会产生对铁死亡的耐受。因此，将GPX4抑制后将诱导细胞发生铁死亡。
2）抑制胱氨酸谷氨酸转运受体 (systemXC-)诱导铁死亡：通过systemXC-，谷氨酸与胱氨酸以1:1比例交换，因此，谷氨酸的水平会影响到systemXC- 的功能。细胞外高浓度的谷氨酸会抑制systemXC-从而诱导铁死亡。敲除systemXC-的小鼠由于细胞外谷氨酸水平减少，可以防止神经毒性损伤。
3）p53介导铁死亡：p53是一种抑癌基因，通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。同时，研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p53 3KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。

3、检测指标
1）铁水平检测：可以使用PGSK探针，流式细胞术或共聚焦显微镜检测细胞内铁含量的细胞膜透性染料；或者使用Iron Assay Kit检测细胞、组织中的铁水平；