复合葡萄糖酸钠铁注射剂立项审批表
| 项目名称 | 复合葡萄糖酸钠铁及注射剂 | 注册类别 | 3+3 |
| 规 格 | 62.5mg:5ml | 剂 型 | 注射剂 |
适 应 症
（功能主治） | 用于治疗正在血液透析并且使用促红细胞生成素的慢性肾脏病患者的缺铁性贫血，患者人群包括成人及6岁以上（包括6岁）的儿童患者。 |
| 技术难易程度与知识产权情况 | 1、有一定技术难度。
2、无知识产权。 |
产品简介及立项建议：
复合葡萄糖酸钠铁注射液1959年开始临床使用，在欧洲应用广泛，仅德国就有超过48000的使用病例。1999年2月，经美国FDA以“优先审评”通道批准上市，生产厂家赛诺菲安万特SANOFI AVENTIS US，商品名：FERRLECIT。
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验，因此建议立项开发。 |
附：项目调研报告
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复合葡萄糖酸钠铁注射剂立项调研报告
一、产品介绍：
1.基本情况
【药物名称】复合葡萄糖酸钠铁注射液
【成份】活性成分为复合葡萄糖酸钠铁
【适应证】
用于治疗正在血液透析并且使用促红细胞生成素的慢性肾脏病患者的缺铁性贫血，患者人群包括成人及6岁以上（包括6岁）的儿童患者。
【用法用量】
本品每支5ml含铁62.5mg（12.5mg/ml）。本品与0.9%的氯化钠输液配伍使用，注射药品使用前应检查不溶物及颜色，稀释后需立刻使用。根据患者铁缺乏情况本品可重复使用。
成人：
对血液透析成年患者的推荐剂量为10ml（相当于125mg铁元素）。可以稀释于100ml 0.9%氯化钠输液中，每次透析时静脉输注给药，输注时间不短于1小时。本品还可以不稀释，每次透析时缓慢静脉推注给药（速度不高于12.5mg/min）。多数患者8次透析，大约累计需要补充1000mg的铁元素。本品应在连续的几次透析期间静脉输注或缓慢推注给药。
上市后用药数据显现，给药剂量超出125mg可增加不良反应发病率或严重不良反应的发生。
儿童：
对血液透析儿科患者推荐剂量为0.12ml/kg（1.5mg/kg铁元素）稀释于25ml 0.9%氯化钠输液中，每次透析时静脉输注给药，输注时间不短于1小时。
每次给药最大剂量不超过125mg。
【不良反应】
在成人患者中最常报告的不良反应（≥10％），恶心，呕吐和/或腹泻，注射部位反应，低血压，抽筋，高血压，头晕，呼吸困难，胸痛，腿抽筋和疼痛。患者在6至15岁年龄最常见的不良反应（≥10％），低血压，头痛，高血压，心动过速，呕吐。
【保存方式】室温保存。
【规格】62.5mg:5ml
【生产企业】SANOFI AVENTIS US LLC.
2、产品特点：
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
3. 药理与临床
3.1药理作用
作用机制：补充体内的含铁量。血红蛋白负责维持体内氧的运输，而铁对于血红蛋白的正常合成至关重要。此外，铁是代谢和各种酶的作用过程的必需物质。
慢性肾脏病4、5期患者往往有贫血等并发症，重组人红细胞生成素的应用，大大改善了患者的贫血症状。向骨髓提供铁是红细胞生成过程的限速步骤，补充铁对取得促红细胞生成素（EPO）使用的疗效至关重要。
3.2药代动力学
血药浓度峰值（Cmax）在125mg给药7分钟（19.0mg/l）内观察到的最高Cmax按剂量和给药速率变化显著。药物结合铁的最终半衰期约为1小时。半衰期由剂量而非给药速率决定。62.5mg/4min和125mg/7min的半衰期分别为0.85和1.45小时。Ferrlecit的总清除率为3.02-5.35L/h。Ferrlecit结合铁的AUC变化浓度为17.5mg.h/L（62.5mg）-35.6mg.h/L（125mg）。在每种剂量给药24小时内，大约80%的药物结合铁以单核铁离子的状态转运。未观察到来自Ferrlecit的铁的直接转运。每种剂量给药40小时后平均峰值转饱和度恢复到基准线。
二、技术背景：
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
三、市场情况：
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）目前已成为全球范围内威胁健康的公共卫生问题，由 CKD 进展为终末期肾病（或称慢性肾功能衰竭尿毒症期）并需要进行肾脏替代治疗的患者也快速增长。美国2001 年的研究资料预测，透析患者以每年7%的速度增长，至2010 年维持性透析的患者达 25 万，从 2000 到 2010 年，累计用于肾脏替代治疗的费用近千亿美元。我国血液净化协会的调查报告显示，2007 年末我国的血液透析和腹膜透析患者 65 074 人，仅 1 年时间，即截止到 2008年末上述人数已达102 863 人。而据2011 年中华医学会肾脏病分会报告，2011 年我国的透析患者达到26万人 。
贫血是慢性肾衰竭的重要并发症之一，各种慢性肾脏疾病进展到一定阶段均易出现不同程度的贫血。肾性贫血的治疗中使用促红细胞生成素（EPO）是重要手段，2005年全国28个省市自治区的44家军队医院规律血液透析患者共2 001例的调查数据。患者中有1 711例使用了促红细胞生成素，使用率为85.51%。在EPO刺激下，向骨髓提供铁是红细胞生成过程中的限速步骤，补充铁剂对取得EPO疗效至关重要。由于透析中失血、频繁取血化验和/或肠道失血，而胃肠道铁的吸收有限，致使血液透析患者每年铁的负平衡可达2000毫克。因此，接受EPO治疗的CRF患者需常规补充铁剂。
关于以何种方式补充铁剂（口服或静脉），尤其在口服补铁能否满足使用EPO的患者对铁的需要方面，以前有不少争议。有人认为，口服补铁可满足大多数慢性肾衰竭患者的需求。然而，目前更多的学者认为，单靠肠道铁吸收很可能难以补偿血液透析患者由于失血造成的铁丢失。此外，由于口服铁剂经常引起胃肠道反应使患者难以坚持服药以及与某些药物（如磷结合剂、抗菌素等）发生相互反应，影响其在肠道的吸收，生物利用度差，因而常常难以满足透析患者对铁的需求，且较难估计患者实际的补铁量。因此，EPO治疗患者无论存在绝对缺铁或功能性缺铁，均需要静脉补铁。静脉补铁后，铁剂与转铁蛋白结合后，可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，因而可迅速补足患者所需铁量，纠正贫血，甚至可以降低EPO的使用剂量，从而更好地节约医疗开支。因此，NKF-DOQI指南强调，为达到Hb靶值11~12g/dl，大多数透析患者需定期静脉补铁。
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
四、可行性分析：
复合葡萄糖酸钠铁注射液1959年开始临床使用，在欧洲应用广泛，仅德国就有超过48000的使用病例。1999年2月，经美国FDA以“优先审评”通道批准上市，生产厂家赛诺菲安万特SANOFI AVENTIS US，商品名：FERRLECIT。
目前国内尚未有本品上市。
五、综合性分析：
复合葡萄糖酸钠铁注射液在欧洲于1959年开始临床使用，具有较早的临床试验背景和临床应用经验，且本品不良反应明显低于其他同类药物，基本无严重不良反应，临床应用更加广泛，具有临床和市场开发价值。
济南四合医药技术有限公司
地址：济南市华信路21号
联系人：邓先生
电话：18805314509 0531-88580532 QQ：1456922171
复合葡萄糖酸钠铁注射剂立项审批表
| 项目名称 | 复合葡萄糖酸钠铁及注射剂 | 注册类别 | 3+3 |
| 规 格 | 62.5mg:5ml | 剂 型 | 注射剂 |
适 应 症
（功能主治） | 用于治疗正在血液透析并且使用促红细胞生成素的慢性肾脏病患者的缺铁性贫血，患者人群包括成人及6岁以上（包括6岁）的儿童患者。 |
| 技术难易程度与知识产权情况 | 1、有一定技术难度。
2、无知识产权。 |
产品简介及立项建议：
复合葡萄糖酸钠铁注射液1959年开始临床使用，在欧洲应用广泛，仅德国就有超过48000的使用病例。1999年2月，经美国FDA以“优先审评”通道批准上市，生产厂家赛诺菲安万特SANOFI AVENTIS US，商品名：FERRLECIT。
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验，因此建议立项开发。 |
附：项目调研报告
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复合葡萄糖酸钠铁注射剂立项调研报告
一、产品介绍：
1.基本情况
【药物名称】复合葡萄糖酸钠铁注射液
【成份】活性成分为复合葡萄糖酸钠铁
【适应证】
用于治疗正在血液透析并且使用促红细胞生成素的慢性肾脏病患者的缺铁性贫血，患者人群包括成人及6岁以上（包括6岁）的儿童患者。
【用法用量】
本品每支5ml含铁62.5mg（12.5mg/ml）。本品与0.9%的氯化钠输液配伍使用，注射药品使用前应检查不溶物及颜色，稀释后需立刻使用。根据患者铁缺乏情况本品可重复使用。
成人：
对血液透析成年患者的推荐剂量为10ml（相当于125mg铁元素）。可以稀释于100ml 0.9%氯化钠输液中，每次透析时静脉输注给药，输注时间不短于1小时。本品还可以不稀释，每次透析时缓慢静脉推注给药（速度不高于12.5mg/min）。多数患者8次透析，大约累计需要补充1000mg的铁元素。本品应在连续的几次透析期间静脉输注或缓慢推注给药。
上市后用药数据显现，给药剂量超出125mg可增加不良反应发病率或严重不良反应的发生。
儿童：
对血液透析儿科患者推荐剂量为0.12ml/kg（1.5mg/kg铁元素）稀释于25ml 0.9%氯化钠输液中，每次透析时静脉输注给药，输注时间不短于1小时。
每次给药最大剂量不超过125mg。
【不良反应】
在成人患者中最常报告的不良反应（≥10％），恶心，呕吐和/或腹泻，注射部位反应，低血压，抽筋，高血压，头晕，呼吸困难，胸痛，腿抽筋和疼痛。患者在6至15岁年龄最常见的不良反应（≥10％），低血压，头痛，高血压，心动过速，呕吐。
【保存方式】室温保存。
【规格】62.5mg:5ml
【生产企业】SANOFI AVENTIS US LLC.
2、产品特点：
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
3. 药理与临床
3.1药理作用
作用机制：补充体内的含铁量。血红蛋白负责维持体内氧的运输，而铁对于血红蛋白的正常合成至关重要。此外，铁是代谢和各种酶的作用过程的必需物质。
慢性肾脏病4、5期患者往往有贫血等并发症，重组人红细胞生成素的应用，大大改善了患者的贫血症状。向骨髓提供铁是红细胞生成过程的限速步骤，补充铁对取得促红细胞生成素（EPO）使用的疗效至关重要。
3.2药代动力学
血药浓度峰值（Cmax）在125mg给药7分钟（19.0mg/l）内观察到的最高Cmax按剂量和给药速率变化显著。药物结合铁的最终半衰期约为1小时。半衰期由剂量而非给药速率决定。62.5mg/4min和125mg/7min的半衰期分别为0.85和1.45小时。Ferrlecit的总清除率为3.02-5.35L/h。Ferrlecit结合铁的AUC变化浓度为17.5mg.h/L（62.5mg）-35.6mg.h/L（125mg）。在每种剂量给药24小时内，大约80%的药物结合铁以单核铁离子的状态转运。未观察到来自Ferrlecit的铁的直接转运。每种剂量给药40小时后平均峰值转饱和度恢复到基准线。
二、技术背景：
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
三、市场情况：
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）目前已成为全球范围内威胁健康的公共卫生问题，由 CKD 进展为终末期肾病（或称慢性肾功能衰竭尿毒症期）并需要进行肾脏替代治疗的患者也快速增长。美国2001 年的研究资料预测，透析患者以每年7%的速度增长，至2010 年维持性透析的患者达 25 万，从 2000 到 2010 年，累计用于肾脏替代治疗的费用近千亿美元。我国血液净化协会的调查报告显示，2007 年末我国的血液透析和腹膜透析患者 65 074 人，仅 1 年时间，即截止到 2008年末上述人数已达102 863 人。而据2011 年中华医学会肾脏病分会报告，2011 年我国的透析患者达到26万人 。
贫血是慢性肾衰竭的重要并发症之一，各种慢性肾脏疾病进展到一定阶段均易出现不同程度的贫血。肾性贫血的治疗中使用促红细胞生成素（EPO）是重要手段，2005年全国28个省市自治区的44家军队医院规律血液透析患者共2 001例的调查数据。患者中有1 711例使用了促红细胞生成素，使用率为85.51%。在EPO刺激下，向骨髓提供铁是红细胞生成过程中的限速步骤，补充铁剂对取得EPO疗效至关重要。由于透析中失血、频繁取血化验和/或肠道失血，而胃肠道铁的吸收有限，致使血液透析患者每年铁的负平衡可达2000毫克。因此，接受EPO治疗的CRF患者需常规补充铁剂。
关于以何种方式补充铁剂（口服或静脉），尤其在口服补铁能否满足使用EPO的患者对铁的需要方面，以前有不少争议。有人认为，口服补铁可满足大多数慢性肾衰竭患者的需求。然而，目前更多的学者认为，单靠肠道铁吸收很可能难以补偿血液透析患者由于失血造成的铁丢失。此外，由于口服铁剂经常引起胃肠道反应使患者难以坚持服药以及与某些药物（如磷结合剂、抗菌素等）发生相互反应，影响其在肠道的吸收，生物利用度差，因而常常难以满足透析患者对铁的需求，且较难估计患者实际的补铁量。因此，EPO治疗患者无论存在绝对缺铁或功能性缺铁，均需要静脉补铁。静脉补铁后，铁剂与转铁蛋白结合后，可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，因而可迅速补足患者所需铁量，纠正贫血，甚至可以降低EPO的使用剂量，从而更好地节约医疗开支。因此，NKF-DOQI指南强调，为达到Hb靶值11~12g/dl，大多数透析患者需定期静脉补铁。
目前全球上市的静脉铁剂有4个：右旋糖苷铁、葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁和2009年美国上市的Ferumoxytol，其补铁及改善贫血的疗效相似，但不良反应发生率却有不同。目前对静脉铁制品不良反应的观察主要源于右旋糖苷铁和Ferumoxytol。右旋糖苷铁若应用不当，可发生严重甚至危及生命的不良反应，如过敏反应或过敏性休克等等，其发生率约为0.7%。其它不良发应有肌痛、关节痛、皮肤潮红、腰痛、腹痛、腹泻等。研究显示，葡萄糖酸钠铁、蔗糖铁的不良反应发生率明显低于右旋糖苷铁和Ferumoxytol，严重不良反应少见。
与蔗糖铁相比，萄糖酸钠铁上市更早，欧洲1959年开始临床使用有更多的临床试验背景和临床应用经验。
四、可行性分析：
复合葡萄糖酸钠铁注射液1959年开始临床使用，在欧洲应用广泛，仅德国就有超过48000的使用病例。1999年2月，经美国FDA以“优先审评”通道批准上市，生产厂家赛诺菲安万特SANOFI AVENTIS US，商品名：FERRLECIT。
目前国内尚未有本品上市。
五、综合性分析：
复合葡萄糖酸钠铁注射液在欧洲于1959年开始临床使用，具有较早的临床试验背景和临床应用经验，且本品不良反应明显低于其他同类药物，基本无严重不良反应，临床应用更加广泛，具有临床和市场开发价值。
济南四合医药技术有限公司
地址：济南市华信路21号
联系人：邓先生
电话：18805314509 0531-88580532 QQ：1456922171
