蛋白质分泌的增加或ER蛋白质折叠的中断会导致未折叠或错误折叠的蛋白质在ER腔内的积累--这种情况被称为 "ER压力"。为了确保蛋白质折叠的保真度并维持ER的功能，真核细胞的未折叠蛋白质反应（UPR）演变为一个信号转导途径网络，重新规划基因转录、mRNA翻译和蛋白质修饰，以减轻未折叠或错误折叠的蛋白质的负荷，恢复蛋白质的平衡（蛋白质平衡）。
ER应激激活压力传感器ATF6、IRE1和PERK，代表UPR的三个分支。每个传感器的激活产生一个转录因子（分别为ATF6、XBP1和ATF4），激活基因以增加ER中的蛋白折叠能力。IRE1（通过RIDD）和PERK（通过eIF2a磷酸化）也减少了进入ER的蛋白质的负荷。这两种结果作为反馈回路发挥作用，减轻了ER压力。如果细胞不能重建平衡，而是继续经历长期的和未减轻的ER压力（由计时器描述），它们会凋亡。
