2. Academic Validation
  3. Regioselectivity of thiouracil alkylation: Application to optimization of Darapladib synthesis

Regioselectivity of thiouracil alkylation: Application to optimization of Darapladib synthesis

  • Bioorg Med Chem Lett. 2018 Feb 15;28(4):787-792. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.12.052.
Florian Guibbal 1,  Sébastien Bénard 2,  Jessica Patché 1,  Vincent Meneyrol 2,  Joël Couprie 1,  Jennyfer Yong-Sang 1,  Olivier Meilhac 3,  Emmanuelle Jestin 4
Affiliations

Affiliations

  • 1 Université de La Réunion, INSERM, UMR 1188 Diabète athérothrombose Thérapies Réunion Océan Indien (DéTROI), Saint-Denis de La Réunion, France.
  • 2 Radiochimie et imagerie du petit animal (RIPA), CYclotron Réunion Océan Indien CYROI, 2 rue Maxime Rivière, 97490 Sainte-Clotilde, France.
  • 3 Université de La Réunion, INSERM, UMR 1188 Diabète athérothrombose Thérapies Réunion Océan Indien (DéTROI), Saint-Denis de La Réunion, France; CHU de La Réunion, Saint-Denis de La Réunion, France. Electronic address: olivier.meilhac@inserm.fr.
  • 4 Université de La Réunion, INSERM, UMR 1188 Diabète athérothrombose Thérapies Réunion Océan Indien (DéTROI), Saint-Denis de La Réunion, France; Radiochimie et imagerie du petit animal (RIPA), CYclotron Réunion Océan Indien CYROI, 2 rue Maxime Rivière, 97490 Sainte-Clotilde, France.
PMID: 29336874 DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.12.052
Abstract

Darapladib is one of the most potent Lp-PLA2 (Lipoprotein-associated Phospholipase A2) inhibitor with an IC50 of 0.25 nM. We demonstrate that a crucial step of Darapladib synthesis was not correctly described in the literature, leading to the production of wrong regioisomers. Moreover we show that the inhibitory activity is directly linked to the position on N1 since compounds bearing alkylation on different sites have potentially less interaction within the active site of Lp-PLA2.

Keywords

Atherosclerosis; Darapladib; Lp-PLA(2); Regioselectivity; Thiouracil.

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