3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮的一种合成方法

3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮，CAS号2304754-51-4，呈白色粉末状固体。该化合物属于医药中间体，可用于原料药的合成。

合成方法^[1]

步骤1：2‑溴‑N‑甲基‑6‑硝基苯胺(2)

向1‑溴‑2‑氟‑3‑硝基苯(1，300g，1.36mol)在DCM(3000mL)中的溶液中添加K2CO3(188.47g,1.36mol)。将混合物冷却至0℃，并且添加MeNH2(2M,681.83mL,1.36mol)。在0℃下将混合物搅拌1h，接着在25℃下搅拌3h。将混合物过滤，并且将滤饼用DCM(1000mL)洗涤。将滤液减压浓缩以获得呈黄色液体的2‑溴‑N‑甲基‑6‑硝基苯胺(2，600g，粗物质)，其不经进一步纯化即用于下一反应。

步骤2：6‑溴‑N1‑甲基苯‑1,2‑二胺(3)

向2‑溴‑N‑甲基‑6‑硝基苯胺(2，200g，865.63mmol)在THF(3000mL)中的溶液中添加Fe(241.71g，4.33mol)，随后添加在H2 O(300mL)中的NH4Cl(463.04g，8.66mol)。在75℃下搅拌18h之后，将混合物经硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯(1000mL)洗涤。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯(500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤 并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1‑5/1)来纯化以提供呈黄色固体的6‑溴‑N1‑甲基苯‑1,2‑二胺(3，240g，1.19mol，46％产率)。 

步骤3：7‑溴‑1‑甲基‑1,3‑二氢‑2H‑苯并[d]咪唑‑2‑酮(4)

向6‑溴‑N1‑甲基苯‑1,2‑二胺(3，240g，1.19mol)在THF(2000mL)中的溶液中添加CDI(967.75g，5.97mol)，并且在60℃下搅拌6h。接着在25℃下将混合物搅拌12h。将混合物减压浓缩，并且在25℃下将残余物用乙酸乙酯(1500mL)湿磨2h以产生呈灰白色固体的7‑ 溴‑1‑甲基‑1 ,3‑二氢‑2H‑苯并[d]咪唑‑2‑酮(4，150g，660.63mmol，55％产率)。所述固体不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。 

步骤4：3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5)

在0℃下，向7‑溴‑1‑甲基‑1,3‑二氢‑2H‑苯并[d]咪唑‑2‑酮(4，150g，660.62mmol)在THF(1500mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1M，在THF中，1.98L)。在15min之后，在0℃下逐滴添加在THF(300mL)中的3‑溴哌啶‑2 ,6‑二酮(4_2，190.27g，990.94mmol)。在70℃下将反应搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，并且将反应用H2O(1000mL)淬灭。使用1M HCl水溶液(约800mL)将所得混合物调整至pH＝2～3，并且在抽吸下通过过滤收集沉淀以产生呈白色固体的3-(4-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[D]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5，65g，192.22mmol，29％产率)。

参考文献

[1]卡里科生命科学有限责任公司,艾伯维公司. 蛋白质酪氨酸磷酸酶降解剂及其使用方法:CN202080097241.6[P]. 2023-05-30.