邻氯硝基苯合成2-[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙胺的研究

介绍

2-[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙胺是西洛多辛的关键中间体，西洛多辛是α1-肾上腺素能受体拮抗剂治疗良性前列腺增生。为了获得这种中间体，以邻氯硝基苯为起始原料，通过O-烷基化、还原、重氮化、酸解、醚化、缩合和肼分解。这种方法的亮点在于便利性和经济性。邻氯硝基苯分子中含两个高反应活性官能团-Cl与-NO₂，受邻位硝基的吸电子效应影响，苯环上的C-Cl键极性增强，易发生烷基化、醚化等亲核取代反应，可被-OR、-NH₂等基团取代。

图一 邻氯硝基苯

药物中间体合成中的应用

邻氯硝基苯作为起始原料，用于合成α₁- 肾上腺素能受体拮抗剂Silodosin的关键中间体2-[2-(2,2,2 - 三氟乙氧基) 苯氧基] 乙胺，其在合成路线中的邻位烷基化反应发挥决定性作用。

第一步：邻位烷基化反应

以邻氯硝基苯为底物，通过亲核取代反应引入三氟乙氧基（-OCH₂CF₃），三氟乙醇为烷氧基供体，NaOH水溶液为碱，促进三氟乙醇的去质子化，生成亲核性更强的三氟乙氧基负离子(CF3CH2O^-）；反应温度控制在 8℃，反应时间 6 小时；低温条件可抑制多烷基化、苯环破裂等副反应；生成2-硝基-1-(2,2,2 - 三氟乙氧基) 苯，产率达 89%；该产物保留了苯环上的硝基，同时引入目标官能团三氟乙氧基。

第二步：还原反应

邻氯硝基苯经第一步反应生成的2-硝基-1-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯，在乙醇中，以10% Pd/C为催化剂、H₂为还原剂，室温反应12 小时，硝基还原为氨基，生成2-氨基-1-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯，产率 92%；接着在 0℃下经NaNO₂/H₂SO₄重氮化生成重氮盐，再于 85℃下用 H₂SO₄/Na₂SO₄/ 甲苯体系酸解，氨基转化为羟基，得到2-(2,2,2-三氟乙氧基) 苯酚，产率为32%；

第三步：醚化与胺化

与1,2-二溴乙烷反应生成 2-[2-(2,2,2 - 三氟乙氧基) 苯氧基] 溴乙烷，产率86%、邻苯二甲酰亚胺缩合产率84%、肼解产率92%，最终得到目标中间体 2-[2-(2,2,2 - 三氟乙氧基) 苯氧基] 乙胺。邻氯硝基苯的分子骨架贯穿整个合成过程，

图二 邻氯硝基苯合成2-[2-（2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]乙胺的路线

优势

邻氯硝基苯作为起始原料具有以下优势，邻氯硝基苯是工业化大规模生产的基础化工原料，价格远低于传统路线中使用的试剂；邻位的-Cl与-NO₂存在定位效应协同硝基的吸电子作用使氯原子易被亲核试剂（CF3CH2O-）取代，且仅发生单取代反应，避免了多取代副产物的生成，简化了分离纯化步骤；对比Endo Yasuyuki报道的合成2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚的路线，以 N - 甲苯磺酰基-O-苯基羟胺为起始物，与CF3CH2OH反应，产率仅3-5%，邻氯硝基苯为底物的产率均在84%以上，整体路线更高效、更适合工业化放大[1]。

参考文献

[1]A novel synthetic route for 2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethanamine[J].Chinese Chemical Letters,2008,(01):59-60.DOI:CNKI:SUN:FXKB.0.2008-01-019.