2,4,6-三氟苯腈的脱氟胺化反应

2,4,6-三氟苯腈是一种多氟代苯甲腈类化合物，常温常压下为白色固体粉末，它不溶于水但是可溶于大部分有机溶剂例如甲醇和乙酸乙酯。2,4,6-三氟苯腈常用作医药化学合成中间体和恶唑啉类手性配体的合成原料，有文献报道它可用于药物分子塞卡替尼的合成，塞卡替尼是一种治疗激素受体阴性转移性乳腺癌的药物分子。

脱氟胺化反应

2,4,6-三氟苯腈结构中和氰基处于对位的氟原子受苯环上其他氟原子和氰基单元的强吸电子性质影响表现出较强的离去性质，它可在常见的亲核试剂进攻下发生脱氟胺化反应。

图1 2,4,6-三氟苯腈的脱氟胺化反应

在 60°C 下，将一水合肼（约 55% 溶液，6.37 g，127 mmol，约 2 当量）逐滴加入 2,4,6-三氟苯腈（10.0 g，63.7 mmol，1 当量）的乙醇（100 mL）溶液中，将反应混合物在 60°C 下搅拌，通过薄层色谱监测至原料完全消耗（约 4 小时），然后冷却至室温，在真空下除去溶剂，向混合物中加入水（100 mL），用乙酸乙酯萃取水层（3 × 75 mL），合并有机相，依次用水（100 mL）和饱和食盐水（100 mL）洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，残留物通过柱层析纯化（洗脱剂：2% 甲醇的二氯甲烷溶液），得到 2,6-二氟-4-肼基苯甲腈。[1]

医药应用

研究人员报道了2,4,6-三氟苯腈在Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂塞卡替尼合成中的应用，并对其工艺进行了改进。该方法以2,4,6-三氟苯腈为起始原料，经氨解、水解、环合、取代等反应步骤制备得到塞卡替尼。结果表明，2,4,6-三氟苯腈经该合成路线可成功制得目标产物，经¹H-NMR和MS确证结构，总收率为24.54%。该合成方法具有良好的可行性，适合工业化生产。[2]

 参考文献

[1] Serwetnyk, Michael A.; et al, Optimization of an Hsp90β-selective inhibitor via exploration of the Hsp90 N-terminal ATP-binding pocket, European Journal of Medicinal Chemistry 2025, 297, 117925.

[2] 商海峰,王玉斌,赵大敏等. 塞卡替尼的合成[J].中国新药杂志, 2011, 20(23):4.