简介
N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸(NMBA)为N-亚硝基类化合物，为已知动物和人类潜在的致癌化学物质，是继N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA)之后血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)药物中检测到的第3种亚硝胺类遗传毒性杂质[1-4]。近年来，研究者从缬沙坦、盐酸二甲双胍、氯沙坦等药物中检出了NDMA、NDEA和NMBA等N-亚硝胺类化合物。此类问题受到药品监管部门高度关注。2019年1月国家药典委员会公布了《遗传毒性杂质控制指导原则》(征求意见稿)；2020年5月国家药监局药审中心发布了“化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)”；2020年9月美国食品药品监督管理局 (FDA) 发布了《人用药中亚硝胺类杂质控制指导原则》(ControlofNitrosamineImpuritiesinHumanDrugs)，对原料药和制剂生产商为检测和防止药品中亚硝胺杂质含量超出可接受水平采用的措施提出建议，对药物产品中存在的潜在亚硝胺进行风险评估。这就要求生产企业加强药品质量管理，以保证人民用药安全，而NMBA国家药品标准物质的研制也势在必行[1]。
N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的行性状
稳定性
研究人员在N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸对照品研制过程中发现，动态水分吸附分析测定其引湿增重大于25%，表明本品极具引湿性，原料放置室温为黏稠液体，不易准确称重，给实验检测带来一定困难。N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸对照品多用在液质联用限度检查，对照品成品多选择合适溶剂溶解分装为溶液包装，使用时更为方便，但溶液状态相对于固体其稳定性会降低，因此选择合适的溶剂对于其稳定性影响较大。目前的美国药典委员会发放的该品种对照品溶剂为乙腈溶液，而欧洲药典委员会发放对照品溶剂为甲醇溶液，其在上述两种溶剂中哪种更为稳定需要进行研究。因此研究人员选用乙腈和甲醇分别作为溶剂，选择不同温度下对其进行稳定性考察。结果显示N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的乙腈溶液比较稳定，其甲醇溶液在常温放置纯度会降低。通过核磁共振波谱以及质谱对生成产物进行分析，鉴定为N-亚硝基-N-甲基4-氨基丁酸甲酯。通过对N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸在不同溶剂和不同温度的稳定性考察结果，为该对照品研制、储存以及用户使用提供重要参考数据[1]。
参考文献
[1] 张雅军,靳龙龙,陈忠兰,等. N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸化学对照品稳定性研究 [J]. 中国药学杂志, 2023, 58 (06): 523-526.