简介
非唑奈坦(Fezolinetant)，由安斯泰来公司基于上述机制理性设计并开发。其分子结构融合了关键药效团：(R)-构型哌嗪甲酰胺片段提供手性中心与受体结合必需空间取向；4-氟苯甲酰基增强亲脂性与靶点亲和力；1,2,4-噻二唑环优化代谢稳定性。通过高通量筛选与迭代优化，非唑奈坦被确认为强效、高选择性NK3R口服拮抗剂，并于2023年5月获FDA批准，成为全球首个且唯一获批用于绝经相关中重度VMS的非激素口服疗法，标志着该治疗领域的重大突破[1]。
非唑奈坦的性状
合成
方法一：在室温下，将酰氯（1当量）一次性加入到中间体（1当量”）在沸腾的iPrOAc（18 mL）中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1小时，加入TBME（9mL）并分离各层。用CH2Cl2进一步提取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层。让混合物在室温下静置过夜，过滤并用TBME（10 mL）洗涤。在高真空（<0.2毫巴）下浓缩干燥，并通过硅胶快速色谱法或结晶法纯化得到标题化合物非唑奈坦[2]。
方法二：将Me3OBF4（0.7克，4.66摩尔，1.10摩尔当量）加入到（R）-4-（4-氟苯甲酰基）-3-甲基哌嗪-2-酮（1.0克，4.23毫摩尔，1.00摩尔当量）的乙腈（4毫升）溶液中。在室温下搅拌反应混合物45分钟。向反应混合物中加入N，N-二异丙基乙胺（3.5 mL）。减压浓缩反应混合物。在硅胶（EtOAc）上纯化所得产物，得到标题化合物非唑奈坦[3]。
使用安全
在使用非唑奈坦时，需要密切关注患者可能出现的常见的不良反应包括头痛(4%)、腹痛(4.3%)、腹泻(3.9%)、失眠(3.9%)、背痛(3.0%)等¹²。虽然这些反应通常是暂时性的，但任何不适症状的出现都应引起高度重视。用药前应进行肝酶水平的检查，这有助于在用药前评估患者的肝功能。用药后需定期监测谷草转氨酶(Aspartate Aminotransferase, AST)及血清总胆红素值指标，并告知患者若谷丙转氨酶(Alanine Aminotransferase,ALT)及AST轻度升高，则在开始治疗后的3、6、9个月复查肝功能。如果肝转氨酶升高值低于正常值的3倍，并且总胆红素值正常，即可继续使用非唑奈坦治疗。在无其他药物性严重肝损伤的情况下，ALT或AST超过正常上限的3倍，或者总胆红素值升高，则不应使用非唑奈坦治疗，需停药及时就医[4]。
参考文献
[1] 周章涛,邓旭,邱淑思,等. 非唑奈坦新工艺路线开发 [J]. 广东化工, 2025, 52 (22): 37-40.
[2] Optimization of Novel Antagonists to the Neurokinin-3 Receptor for the Treatment of Sex-Hormone Disorders (Part II) By: Hoveyda, Hamid R.; et al. ACS Medicinal Chemistry Letters (2015), 6(7), 736-740.
[3] Intermediates for the preparation of (4-Fluorophenyl)[(8R)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]methanone By: Anonymous IP.com Journal (2023), 23(10A), 1.
[4] 张晴,朱磊,张晓燕,等. 更年期血管舒缩症治疗新药非唑奈坦药理作用及药学监护要点 [J]. 疾病监测与控制, 2025, 19 (02): 91-95. DOI:10.19891/j.issn1673-9388.(2025)02-0091-05.