简介
5-三氟甲基吡啶-2-羧酸是一种含氟吡啶类羧酸衍生物，常温下多为白色或类白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于二氯甲烷、DMF等有机溶剂。该化合物常作为重要的有机合成中间体，可用于构建结构多样的含氟吡啶类药物及功能有机分子。
5-三氟甲基吡啶-2-羧酸的性状
合成
方法一：向2-氯-5-（三氟甲基）吡啶（31.2 g，0.172 mol）的无水DMF（200 mL）溶液中加入氰化锌（80.65 g，0.686 mol）。在室温下搅拌悬浮液10分钟，同时通入N2。然后加入Pd（PPh3）4（9.92 g，8.6 mmol），将反应混合物在90°C下加热。在N2下过夜。将反应冷却至室温，用1N NaOH（2 L）稀释，用EtOAc（2×500 mL）萃取。用水（3×500 mL）、盐水（500 mL）洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至约100 mL。将浓缩的EtOAc溶液通过硅胶塞（250 g）过滤，并用EtOAc/己烷（4:1，1 L）洗脱以去除基线杂质。滤液在减压下浓缩。然后在100°C下用6 N HCl（50 mL）处理残留物过夜。将反应冷却至0°C。用10N NaOH将pH调节至5-6。通过过滤收集黄色固体，用Et2O（2×100 mL）和CH2Cl2（2×50 mL）洗涤，以去除第一步中携带的杂质。将所得灰白色固体与甲苯共蒸发干燥，得到标题化合物5-三氟甲基吡啶-2-羧酸[1]。
方法二：在向反应中鼓泡氮气10分钟后，向2-氯-5-三氟甲基吡啶（100 g，551 mmol）和氰化锌（97 g，826 mmol）在DMF（200 mL）中的混合物中加入四（三苯基膦）-钯（0）（10 g，8.65 mmol）。反应混合物在80°C下搅拌。过夜，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAC萃取（两次），合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱法（硅胶，5%EtOAc/己烷）纯化，得到目标化合物5-三氟甲基吡啶-2-羧酸。产量22.7克，23.9%。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.01（s，1H）、8.14（d，J=8 Hz，1H）和7.88（d，J=8 Hz，1Hs）[2]。
用途
5-三氟甲基吡啶-2-羧酸可作为酰化原料，在缩合剂作用下参与酰胺化反应，用于构建含吡啶环的有机中间体。例如：在室温下，将5-三氟甲基吡啶-2-羧酸（345 mg，1.81 mmol）加入到反应物（329 mg，1.20 mmol）、HATU（457 mg，1.34 mmol）和DIPEA（0.44 mL，2.57 mmol）在CH2Cl2/DMF（各3 mL）中的溶液中。在室温下搅拌24小时。用EtOAc稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤。用Na2SO4干燥并过滤。集中有机层。通过硅胶柱色谱法纯化，用5%甲醇的CH2Cl2溶液洗脱[3]。
参考文献
[1] Preparation of aryl-substituted piperazine derivatives as MCH modulators Assignee: Neurogen Corporation Inventors: Hutchinson, Alan J.; et al. United States.
[2] Preparation of (tetrahydropyranylamino)cyclopentanecarbonyl-substituted fused azaheterocycles as modulators of cytokine receptors such as CCR2 Assignee: Merck & Co. Inc. Inventors: Goble, Stephen D.; et al.; World Intellectual Property Organization.
[3] β-lactamase inhibition profile of new amidine-substituted diazabicyclooctanes By: Iqbal, Zafar; et al. Beilstein Journal of Organic Chemistry (2021), 17, 711-718.