简介
4-氰基-3-硝基三氟甲基苯是一类重要的含氟芳香类精细化工中间体，常温下通常为白色固体，具有稳定的芳香结构与良好的有机溶剂溶解性。该化合物主要做为有机合成关键原料，可制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，广泛应用于医药、农药的合成与研发。
4-氰基-3-硝基三氟甲基苯的性状
合成
方法一：将2-硝基-4-（三氟甲基）苯甲酸（47.0mg，0.2mmol）、Ag2SO4（6.2mg，0.02mmol，0.1当量）、Cu（OAc）2（36.3mg，0.2mmol，1当量）、K4Fe（CN）6（13.2mg，0.036mmol，0.18当量）和2,9-二甲基-1,10-菲咯啉（12.5mg，0.06mmol，0.3当量）装入装有搅拌棒的烘干Schlenk管中。用橡胶隔膜安装管子，排空并重新充入双氧水三次。在双氧水下通过注射器向反应混合物中加入DMSO（4mL）。在氧气流下用特氟龙螺帽更换橡胶隔膜。将Schlenk管加压至1大气压。在搅拌下将反应混合物在140°C下加热20小时。将混合物冷却至室温。用乙醚（10mL）稀释反应混合物。用硅胶垫过滤混合物。用乙醚（10 mL 3）洗涤混合物。用盐水（20mL 2）洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥所得混合物。过滤并真空浓缩混合物。使用硅胶快速柱色谱法（10%乙醚在己烷中）纯化所得残余物，得到4-氰基-3-硝基三氟甲基苯[1]。
方法二：向100mL圆底烧瓶中装入4,5-二氟-2-硝基苯甲酸（5.08g，25mmol）和SOCl2（15mL）。将混合物回流1小时，然后真空浓缩。在0°C下向残余物中缓慢加入25%氨水（30mL），并将反应混合物在0°C下再搅拌2小时。通过TLC（EtOAc/石油醚=1:1，Rf=0.4）监测反应进程。通过过滤收集固体并干燥，得到标题化合物4-氰基-3-硝基三氟甲基苯[2]。
用途
4-氰基-3-硝基三氟甲基苯主要作为有机合成关键中间体，用于经水解反应高收率制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺。例如：将4-氰基-3-硝基三氟甲基苯3.9 g，18 mmol）溶解在70%的H2SO4水溶液中，将反应加热回流3小时。在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢倒入冰（300 ml）上。过滤溶液，用冷水和己烷洗涤固体。随后将固体物质重新溶解在乙酸乙酯中，用10%NaHCO3水溶液、盐水洗涤溶液，干燥（MgSO4）并过滤。真空除去溶剂，得到2-硝基-4-三氟苯甲酰胺（4.22g，99%）。LC/MS（方法F）：tR=1.66分钟，>95%，m/z（ESI+）=218（m-NH2）+[3]。
参考文献
[1] Ag/Cu-mediated decarboxylative cyanation of aryl carboxylic acids with K4Fe(CN) under aerobic conditions By: Fu, Zhengjiang; et al. Synthetic Communications (2019), 49(7), 917-924.
[2] Fused nitrogen heterocycles as histamine receptor inhibitors, their preparation, pharmaceutical compositions, and use in therapy Assignee: Kalypsys, Inc. Inventors: Borchardt, Allen; et al. World Intellectual Property Organization.
[3] Preparation of macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus Assignees: Tibotec Pharmaceuticals Ltd.; Medivir AB Inventors: Raboisson, Pierre Jean-Marie Bernard; et al. World Intellectual Property Organization.