4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成与应用

概述

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种分子式为C₆H₃ClIN₃的嘧啶衍生物，英文名称为4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrol[2,3-d]pyrimidine。实验测定，该物质的熔点为179-183℃，常温下性状为白色至淡黄色粉末或晶体，不溶于水。

合成方法^[1]

关于4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备，大多数的专利报道都是在惰性气体保护下由4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶在强极性非质子溶剂DMF中与N‑碘代丁二酰亚胺反应获得目标产物。该工艺需要在无水无氧环境下进行反应，反应条件比较苛刻。且使用的无水DMF，沸点高，难以回收套用，增加了废液处理难度。最终提纯过程中用到的柱层析，则增加了生产成本、影响产品产量。这些合成工艺中反应条件苛刻、废液过多、未反应物质回收难、反应体系难以回收套用的问题都严重影响了该物质的发展。为了解决上述问题，苏广礼等人提供了一种用于制备4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的新方法，（合成路线如下图），具体步骤如下：

(1)室温下，向500L搪瓷反应釜中加入无水四氢呋喃265kg，搅拌下加入4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶77kg，搅拌溶清，备用。

(2)向1000L的反应釜中加入无水四氢呋喃175kg，开启搅拌，加入固体碘粒127kg，搅拌溶解。‑5℃-0℃下向混合液中滴加172kg四甲基胍，约1h滴完。

(3)向步骤(2)中的混合液中滴加步骤(1)中的4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的四氢呋喃溶液，在‑5℃-0℃下，约3h滴完，用22kg四氢呋喃冲洗溶解4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的釜一并滴入。滴完后在‑5℃-0℃下进行保温反应，利用TLC监测反应。

(4)放料，过滤，用22kg四氢呋喃冲洗釜壁，洗液一并过滤，用22kg四氢呋喃洗涤滤饼，母液转移至另一1000L的浓缩釜中减压浓缩至干（浓缩温度≤50℃，真空度≤‑0.08Mpa）。

(5)浓缩完毕后，向残余物中加入450kg乙酸乙酯，搅拌，用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，分液。乙酸乙酯层元明粉（无水硫酸钠）干燥，过滤，滤饼45kg乙酸乙酯洗涤。母液转移至500L的浓缩釜中减压浓缩至干（浓缩温度最高50℃，真空度≤‑0.08Mpa）得到黄色固体粗品。

(6)向步骤(5)中的粗品中加入305kg无水乙醇，搅拌加热至回流，加190kg纯化水析出晶体，降温至0℃- 5℃，保温析晶3小时，离心甩干，用25kg纯化水冲洗釜壁，洗液一并甩滤。滤饼用50kg纯化水洗涤，离心甩干。将滤饼于55℃-60℃下，鼓风干燥得到白色的固体粉末，即为4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶,产品收率为79.10％，纯度≥98.0%。

上述合成方法具有副产物少、反应体系方便回收套用、低成本、反应条件简单的优点，生产环境安全、经济且环保。

应用

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制备活性药物成分的关键中间体。在文献中已知该物质作为中间体制备包括但不限于例如鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD‑5363、佩文迪斯达(pevonedistat)、TAS‑6417及核苷类抗病毒药物^[1]。其中，鲁索利替尼是一种可口服给药的选择性JAK1/JAK2激酶抑制剂，用于骨髓纤维化^[2]；托法替尼是一种口服小分子Janus激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂，用于治疗甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者^[3]；奥拉替尼则是一种新型,高效的非受体络氨酸激酶(JAK)抑制剂，用于控制犬类的过敏性皮肤病引起的瘙痒^[4]。这些应用实例都表明4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一种发展潜力巨大的药物合成中间体。

参考文献

[1]苏广礼,黄俊飞,杨法健.一种4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法:CN202210828694.2[P].

[2]孙搏,高君伟,李晓宇,等.鲁索利替尼的药理与临床研究[J].中国新药杂志, 2013(11).DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-11-005.

[3]王士伟,谭初兵,徐为人.新型类风湿关节炎治疗药物托法替尼[J].中国新药杂志, 2013, 22(14):4.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2013-14-005.

[4]武鼎铭,吴梦雅,索永波,等.奥拉替尼合成及应用研究进展[J].化学世界, 2021, 62(5):6.DOI:10.19500/j.cnki.0367-6358.20200325.