4,6-二氯烟酸甲酯，英文名为Methyl 4,6-dichloronicotinate，常温常压下为白色至类白色固体粉末，具有一定的碱性和较好的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。4,6-二氯烟酸甲酯可由4,6-二羟基烟酸甲酯在氯化试剂三氯氧膦的作用下通过脱羟基氯化反应制备得到，有文献报道该物质可用于造血祖细胞激酶1的制备。
制备方法
4,6-二氯烟酸甲酯可由其吡啶羧酸前体物质在浓硫酸的催化作用下和甲醇通过酯化缩合反应制备得到,值得说明的是该合成方法在后处理过程中需要用碱将其进行中和处理以释放出相应的吡啶羧酸酯。
图1 4,6-二氯烟酸甲酯的制备方法
在室温下，向搅拌中的4,6-二氯烟酸（4.36 g）的甲醇（30 mL）和甲苯（20 mL）溶液中加入几滴硫酸。将反应混合物在110°C下搅拌18小时，然后减压浓缩。残留物用水研磨，收集沉淀，所得粉末用热己烷洗涤即可得到目标产物分子4,6-二氯烟酸甲酯。[1]
芳香亲核取代反应
4,6-二氯烟酸甲酯结构中的氯原子受吡啶环和酯基单元的吸电子性质影响，它可在碱性条件下被常见的亲核试剂例如烷基胺类物质等进攻得到相应的脱卤胺化反应。
图2 4,6-二氯烟酸甲酯的芳香亲核取代反应
将丙-2-胺（8.61 g）加入到4,6-二氯烟酸甲酯（10.0 g）的四氢呋喃（20 mL）溶液中，将混合物加热至60°C反应16小时，并通过薄层色谱监测反应进程。反应结束后，用30 mL水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯（10 mL × 3）进行萃取。合并的有机相用盐水（10 mL × 3）洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。所得残留物通过柱层析（固定相为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯 = 5/1）纯化。[2]
参考文献
[1] Kurata, Haruto ; et al, Discovery of a 1-Methyl-3,4-dihydronaphthalene-Based Sphingosine-1-Phosphate (S1P) Receptor Agonist Ceralifimod (ONO-4641). A S1P1 and S1P5 Selective Agonist for the Treatment of Autoimmune Diseases, Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60, 9508-9530.
[2] Eno, Meredith S.; et al, Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer, Journal of Medicinal Chemistry 2022, 65, 9662-9677.