N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐是一种重要的医药中间体,该化合物为白色至浅黄色固体,通常需在室温下密封干燥保存。N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐是合成抗心律失常药物多非利特的关键中间体,多非利特属于第III类抗心律失常药物。可通过抑制心肌细胞的快速钾电流(Ikr),延长动作电位时程和QT间期,从而发挥抗心律失常效应。
合成工艺
在合成多非利特的工艺路线中,N-甲基-4-硝基苯乙胺盐酸盐或其游离碱是关键的起始原料或中间体,通过引入甲磺酰胺基团、还原等步骤最终制得目标药物。
下游产物N-甲基-4-硝基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]苯乙胺的制备
1 将N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺盐酸盐在25-30°C下用甲苯中的氢氧化钠水溶液处理分离出有机层。用5%(w/v)氯化钠水溶液洗涤有机层。将所得溶液在低于55°C的条件下减压浓缩,得到N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺。
2 N-甲基-4-硝基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]苯乙胺。在惰性气氛下,将起始原料 N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙烷-1-胺盐酸盐、1-(2-氯乙氧基)-4-硝基苯和碘化钠装入反应釜,随后加入乙腈和碳酸钾。加热搅拌混合物至回流,直至反应被认为完成。经过程间HPLC分析确认反应完成后,冷却反应釜内混合物。通过蒸馏除去乙腈。用乙酸乙酯稀释反应釜内混合物。向混合物中加入纯化水。分离所得相。弃去水相。通过蒸馏/加液循环将剩余的乙酸乙酯置换为乙醇,使产物析出。取样品进行卡尔·费休法测定,并取样品进行乙酸乙酯的核磁共振(NMR)分析,分别测定水分含量和乙酸乙酯的重量百分比。加热浆液以溶解产物。进行受控冷却以形成浆液。过滤浆液。用乙醇洗涤滤饼。在真空下干燥滤饼。将产物储存在室温(15-30°C)下。[1]

参考文献
[1] Anonymous. Synthesis of N-[4-[2-[2-[4-(methanesulfonamido)phenoxy]ethylmethylamino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide IP.com Journal (2024), 24(6B), 1-2