背景技术
琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)的化学名称为3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基-1H-吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐,是由英国葛兰素公司1989年研究开发的一种新的高度选择性5-HT1D受体激动剂,于1991年首先在荷兰获准上市,是第一个上市的治疗偏头痛发作的曲坦类药物,临床上用于治疔有先兆或无先兆的偏头痛和偏头神经痛，它的发现被认为是抗偏头痛药物研究的一个科学性突破。
文献报道了琥珀酸舒马曲坦的合成路线，即以4肼基-N-甲基-苄基磺酰胺盐酸盐(1)与4,4二甲氧基-N,N-二甲基-丁胺(2)为起始原料,在水或水和醇的混合溶剂中反应,缩合生成苯腙(3),再在多聚磷酸乙酯(ethyl polyphosphate,PPE)催化下发生重排环合反应，经后处理得到舒马曲坦(4),其与琥珀酸成盐,最终得到琥珀酸舒马曲坦(5)。该路线存在的主要问题在于环合反应极不稳定,副反应较多,原料的有效转化率低,导致必须通过柱层析才能够得到目标产物,而柱层析工艺难以符合工业化生产的要求;且环合反应所用催化剂PPE的制备需使用非常活泼的、具腐蚀性的五氧化二磷,这对安全生产不利。
制备方法[1]
1、舒马曲坦(4)的制备
将38g(0.15mol)4-肼基-N-甲基-苄基磺酰胺盐酸盐(1)溶于水,过滤,液加入到反应瓶中,搅拌下,滴加32g(0.20mol)4,4-二甲氧基-N,N-二甲基-丁胺(2),滴毕,室温反应30分钟，用二氯甲烷(4x200mL)提取,提取液合并后干燥,过滤,滤液浓缩至油状物,加入400mL三氯甲烷溶解后,加入90g PPA和30g磷酸二氢钠,室温下反应3小时,用碳酸钾水溶液调反应液pH值至13左右,分去有机层,水层用乙酸乙酯(3x200mL)提取,提取液合并后用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩析出固体,过滤，真空干燥,得黄色固体,再用异丙醚和丙酮混合溶剂重结晶后得类白色固体(4)8.25g,收率:18.5%,mp:170~172℃。
2、琥珀酸舒马曲坦(5)的制备
将10g(0.034mol)4加入到300mL乙醇中,溶解,过滤,滤液加到反应瓶中;再将4g(0.034mol)琥珀酸溶于28mL的甲醇中,滴加到反应瓶溶液中,析出固体,搅拌45分钟,放入冰箱中冷冻过夜,过滤,得类白色粉末状固体，用甲醇重结晶得琥珀酸舒马曲坦为白色粉末状固体(5)9.6g,收率:68.6%，mp:166~169℃。
参考文献
[1] 丁磊,富强,沈晗,等. 琥珀酸舒马曲坦的合成工艺改进[J]. 药学进展,2007,31(4):171-173. DOI:10.3969/j.issn.1001-5094.2007.04.006.