帕金森病是临床上神经科医生常用的诊断概念，特指各种原因(脑血管病、脑动脉硬化、感染、中毒、外伤、药物以及遗传变性等)造成的以运动迟缓为主的一组临床症候群，主要表现为震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势不稳等，包括原发性帕金森病、继发性帕金森病、帕金森叠加综合征和遗传变性帕金森综合征。据统计，帕金森病是仅次于阿尔兹海默症的最常见的神经退行性疾病，平均患病年龄为60岁。2013年全球PD患者达587万人，死于该疾病的人口达10.3万人，每年新增病例的比例为8-18/10万人。在美国，约有150万患病人口，每年有6万新增病例，该疾病已成为美国排名第14的致死性因素，每年可造成144亿美元的经济损失。此疾病在非洲和亚洲的发病率要低于欧美发达国家，男性发病率高于女性。2005年，张振馨教授在《The Lancet》发表的中国帕金森病流行病学研究显示，中国65岁以上老年人群的帕金森症发病率为1.7%，全国帕金森症患者总数超过200万。2010年WHO发布的全球疾病、伤害、风险因素负担(GBD)报告显示，2010年中国有7300人死于帕金森病。
风险因素
年龄老化是PD发病的最大风险因素，80岁以后该病的发病率和患病率随年龄呈指数级增长，随着老年社会的到来，预计到2030年全球PD患者将增加50%以上。另外，环境也是PD发病的影响因素之一。一项-分析结果显示，30个潜在的环境风险因素中，有11个可显著改变PD的发病风险。长期接触农药、头部损伤、服用β-受体阻滞剂和常年喝井水都会增加PD的发病风险，而吸烟、喝咖啡、饮酒、非甾体抗炎药和钙离子通道阻滞剂的使用不仅不会增加甚至会降低PD的发病风险。另一项-分析结果显示，焊接和锰暴露与PD发病并无关联。此外，流行病学研究显示，抗精神病药物如吩噻嗪、苯甲酰胺、氟哌啶醇或利培酮的使用或者长期接触三氯乙烯都可能增加PD发病风险，但还缺乏有力的试验证据。
随着单基因突变或可导致家族性帕金森综合征的研究进展，遗传因素作为PD发病的风险因素之一已成为共识。过去10年，研究者在全球范围内共展开了900多项PD基因相关研究，涉及50万个常见基因突变和单核苷酸多态性全基因关联研究，发现了几十个与PD相关的潜在遗传位点。编码α-突触核蛋白的SNCA，是发现的第一个与遗传性帕金森病相关的基因。LRRK2和parkin分别是显性和隐性遗传帕金森病常见风险基因(表1)。目前可导致家族性帕金森病最为常见的因素是编码β-葡糖脑苷脂酶(β-glucocerebrosidase)的GBA突变，该酶缺陷也可导致戈谢病。一项大型多中心的研究显示，超过5000例PD患者的实验组与具有同数目试验对象的对照组相比，GBA的优势比(Odds Ratio，OR)大于5。
PD的发病是多因素综合影响的结果，但各因素之间如何相互作用的秘密才刚刚开始揭开。例如，接触农药百枯草与头部损伤可协同增加PD发病风险;饮用咖啡可降低PD发病风险，这与CYP1A2或GRIN2A单核苷酸多态性有关;SNCA启动子区单核苷酸多态性与二核苷酸重复可改变头部损伤患者的PD发病风险。PD发病风险及其相互作用的进一步研究对阐明疾病机制、识别生物标记物和个性化治疗具有广泛意义。
治疗方式
目前，PD还不能治愈，只能控制或延缓病情。治疗原则是早期发现、早期治疗，坚持剂量滴定，尽量用最少药物最低剂量控制患者病情，延长有效用药时间，同时控制运动和非运动症状。治疗的方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动和心理治疗，其中药物治疗是首选也是最重要的治疗方法，手术治疗对于某些晚期患者也有不错的效果。
帕金森病患者早期普遍的首选治疗药物包括复方左旋多巴药物、多巴胺受体激动剂或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。其中，伴有认知减退的患者尽量首选复方左旋多巴，而经济水平较差的患者可以选择使用金刚烷胺。对于帕金森症出现的严重颤抖，可以考虑使用抗胆碱能药物苯海索，但苯海索对认知有一定影响，因而不适用于伴随认知减退的帕金森症患者。2016年上市的5-羟色胺2A(5-HT2A)受体反向激动剂Nuplazid(Pimavanserin tartrate)是首个获批用于具有幻觉和妄想等精神症状的PD治疗药物。
在研管线
目前已上市的药物包抗胆碱能药物、多巴胺受体激动剂、多巴胺类似物、肾上腺素类似物、单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、COMT抑制剂、离子通道调节剂、腺苷A2A受体拮抗剂及这些药物的复方药物。Newron制药研发的Safinamide于2015年已被FDA接受注册申请，预计今年会被批准。目前临床在研阶段的药物共有49个(表2)，Ⅲ期药物7个(其中3个已在别国上市，在美国处于临床阶段)，Ⅱ期药物16个，Ⅰ期药物26个。在研临床药物的靶点不仅涉及成熟靶点，如多巴胺受体、MAO-B受体、NMDA受体、COMT、肾上腺素受体、腺苷A2A受体，还涉及诸如芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)、过氧化物酶(MPO)、线粒体电子传递链、α-突触核蛋白、代谢型谷氨酸受体亚型4(mGluR4)、类视黄醇X受体(RXR)等新靶点。2013年在日本上市的Nouriast是选择性A2A受体拮抗剂，作用机制明显不同于以往的抗PD药物，可显著改善左旋多巴治疗PD患者的剂末现象。此机制目前在研的药物还有Tozadenant(Ⅲ期)、MK-8800(Ⅰ期)、PBF-509(Ⅰ期)。靶向α-突触核蛋白的药物也有多个进入临床阶段，多为临床早期，其安全性和有效性还有待观察。若此类药物被批准，将是帕金森病治疗的重大突破。除了小分子药物外，另有生物制品如生物药(GDNF、GM608、NTCELL、BIIB054、RG7935、VY-AADC01)、疫苗(AFFITOPE PD03A)和干细胞治疗也进入了临床研究阶段。
