以下信息主要来自国外进行的临来自床试验。 早期乳腺癌的辅助治疗 IES 031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25 mg/天)对比他莫昔芬(20或30 mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他宗莫昔芬辅助治疗2-3年后疾病无进展的患者，随机给予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共5年的内分泌治疗。 该研究的主要目的是评价无病生存期（DFS），即比较袭汪绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年语发和行夜后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗练困减世技镇先百斯效。无病生存期（DFS你敌灯火体附样殖）定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。 该研究的百扬价刑土穿队次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指意粮式夜标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。 在意向性治疗分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦（25 mg/天，N=2352）扬土弦万周年位是写望装和继续接受他莫昔芬组（每天剂量与随机入组前相苦同，N=2372）。人口统计学特征和肿报调图神友育便新瘤基线特征见表1，既往乳腺癌治疗见表2。 表6. IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的人口统计学特征和肿瘤基线特征（ITT人群） 表7. IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治疗情况（ITT人群） 经过约30个月（月国村里球牛善既皇吸从中位值）的治疗，随访约52个月（中位值）的结果显示 ：2-3年的他莫昔芬辅尔斯束值河整全气扩苦视助治疗后序贯应用依西美坦的患者与厂并延金至否持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比，序贯应用依西美坦的患者的无病生存员率（DFS）提高，具有临床和统计学意义。我段土只输术端超美你分析显示与他莫昔芬相比，农冷个在研究观察期依西美坦降低了许科台土紧讨席室二24%的乳腺癌复发风险（风险比=0.76，p=0.00015）。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显，与淋巴结情况或既往化疗无关。 依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险（风险比=0.57，p=0.04158）。 在所有研究人群中，观察到依西美坦组（222例死亡）比他莫昔芬组（262例死亡）的总生存有提高的趋陆禅腊势，风险比为0.85（log-rank 检验 ：p=0.07362），显示依西美坦组死亡风险降低了15%。在对事先设定的预后因素（如雌激素受体状态，淋巴结状态，既往化疗，激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用）进行校正后，观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了23%（风险比为0.77 ；Wald Chi square检验 ：p=0.0069），具有统计学意义。 表8.总结了所有患者（意向性治疗人群）和雌激素受体阳性患者的主要疗效结果。 对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示，未经调整的死亡风险比为0.83（log-rank 检验 ：p=0.04250），显示本品可降低17%的死亡风险，具有临床和统计学意义。 关于骨的亚组研究分析结果表明，采用2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗，患者的骨密度出现中度降低。在总分析中，30个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组（分别为4.5%和3.3%，p=0.038）。 一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明，接受依西美坦治疗2年后患者的子宫内膜厚度平均减少了33%，早滑而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者，在采用依西美坦治疗后有54%的患者得到了逆转([5 mm)。 中位随访87 个月 在 30 个月的中位治疗期和87 个月的中位随访期后的结果显示，相较于三苯氧胺连续治疗，三苯氧胺辅助治疗2 至3 年后序贯应用依西美坦治疗与DFS 具有临床和统计学显著改善相关。分析显示，在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了16% 的乳腺癌复发风险 (风险比为0.84, p =0.002)。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何，依西美坦在DFS 方面的获益效应均超过三苯氧胺。 依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期(风险比为 0.82, p = 0.00263)，以及无远处复发生存期(风险比为 0.85, p = 0.02425)。 依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险，但是该效应不具有统计学意义(风险比为 0.74, p = 0.12983)。 在整体研究人群中，与三苯氧胺 (420 例死亡) 相比，在依西美坦组(373例死亡)中观察到有改善总生存期的趋势，风险比为 0.89 (log-rank 检验: p = 0.08972)，这意味着依西美坦可降低11%死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中，未校正的总生存风险比为0.86 (log-rank 检验: p = 0.04262)，意味着降低了14%死亡风险，具有临床和统计学意义。 在整体研究人群中，根据预先设定的预后因素(即：雌激素状态, 淋巴结状态, 既往化疗, 应用HRT和应用双磷酸盐)进行校正时，依西美坦较三苯氧胺可降低18%的死亡风险，具有统计学意义 (总生存风险比为 0.82； Wald Chi square 检验：p = 0.0082) 。 与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比，依西美坦治疗患者的第二(非乳腺) 原发癌发生率较低 (5.6% vs.7.6%)。(参考：96-OEXE-031 临床研究方案概要)。 关于骨的亚组研究结果显示，采用2－3年的三苯氧胺后序贯依西美坦 2 至3年在治疗期间增加了骨丢失 （依西美坦组，36个月时BMD自基线百分比变化：-3.37 [脊柱], -2.96 [全髋部 ；以及三苯氧胺组：-1.29 [脊柱]，-2.02 [全髋部])。但在随访期末， 治疗组之间BMD较基线改变的差异很小，但三苯氧胺组所有部位的 BMD最终降低幅度略微大些(依西美坦组，治疗后24个月时BMD自基线百分比变化 -2.17 [脊柱], -3.06 [全髋部]，以及三苯氧胺组：-3.44 [脊柱], -4.15 [全髋部])。 晚期乳腺癌的治疗 一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦（25 mg/天）和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者，结果表明依西美坦能延长生存期、肿瘤进展时间（TTP）、肿瘤治疗失败时间（TTF）。 在一项国际多中心随机双盲研究及2项多中心单组研究中，经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女，给予依西美坦（25 mg/天）。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。 这三项研究的主要目的是评价客观缓解率（完全缓解[CR]和部分缓解[PR]）。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织（WHO）标准判定，在对照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中，769例患者随机接受依西美坦25 mg/天治疗（N=366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40 mg治疗（N=403）。人口统计学特征和基线特征见表9。 表9. 对照研究中接受他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者的人口统计学特征和基线特征 对照研究的治疗结果见表10。对照研究中，依西美坦的客观缓解率与醋酸甲地孕酮组比较没有差异。在2项单组研究中，依西美坦的缓解率分别为23.4%和28.1%。 表10. 在对照研究中针对经他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺患者的疗效结果 在治疗组中极少出现死亡病例，因此无总生存期差异。在对照研究中肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线见图1
