分子靶向治疗适合哪些肺癌患者？

肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类（阿霉素、表阿霉素）、铂类（顺铂、卡铂）之后又有很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、开普拓、草酸铂、健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。 进入二十一世纪的今天，分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）已经不再是一个新名词。科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时，就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击，将会大大改善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。 上世纪末期，医学科学的不断发展，专业人士对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研讨，基因致癌的机理慢慢清晰起来，基于致癌基因的高端生物技术不断的被医学临床应用，分子靶向治疗，一种全新的治疗方法逐渐兴起。 2种类分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。 根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类： ⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替x(Gefitinib，Iressa,易瑞沙）；埃罗替x（Erlotinib,Tarceva）； ⒉抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）； ⒊抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）； ⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替x（Imatinib）； ⒌血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin）； ⒍抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； ⒎IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； ⒏mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； ⒐泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； ⒑其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 3靶向治疗成功的范例靶向治疗最成功的范例，甲磺酸伊马替x（格列卫）是当之无愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。无论在CML的慢性期、进展期还是急变期，伊马替x都已显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。 Kantarjian等对慢性期患者在IFN治疗失败 后再给予伊马替x补救治疗，所获近期结果细胞遗传学缓解率为60%，其中完全缓解者达40%，预计18个月的无进展生存率（PFS）和生存率分别是89%和95%（N　Engl J Med 346:645-652，2002）。经接近四年的随访后， 对细胞遗传学缓解率（CyR）、4年生存率、预后指标等问题进行了分析。在总计261例患者中，256例可评价疗效。到最后一次随访结束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍处于慢性期。伊马替x治疗的主要细胞遗传学缓解率是73%，完全缓解率（CCyR）是63%。即使是伊马替x治疗两年后，累积的主要CyR和CCyR仍然保持继续上升的趋势。四年累计的主要和完全分子生物学缓解率分别是43%和26%。预计的四年PFS为80%，生存率为86%。这一结果在2004年10月的《Blood》杂志中已做了详细的报道。 伊马替x在胃肠间质肉瘤（GIST） 这一高度化放疗抗拒的实体瘤中的作用也是令人瞩目的。Demetri GD等在一多中心研究中报告：147名晚期GIST经治疗后，在可评价的140名病人中有79名获得PR（53.7%），41名获得SD（27.9%），共有81.6%的病人临床受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med,347:472-480,2002）。这些结果均说明，由于以分子靶向性治疗为基础，伊马替x在对软组织肉瘤的治疗上取得了以往历史上从未达到的优秀成绩。 Bevacizumab(Avastin）系 针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体。2003年美国Duke大学Herbert Hurwitz 等报告了Bevacizumab治疗晚期大肠癌疗效显著，引起高度关注。该随机Ⅲ期临床研究共入组晚期大肠癌925例，分别应用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰剂或IFL+Bevacizumab治疗。结果在IFL方案+安慰剂组可评价的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab组可评价的403例中，RR有45%（P=0.0029）；缓解持续时间为7.1∶10.4个月（P=0.0014）；中位生存期为15.6个月∶20.3个月（P=0.00003）；TTP为6.24个月∶10.6个月（P<0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a,2003）。Hurwitz的这项研究被认为是自伊马替x以来的又一分子靶向性治疗的重大进展，也是抗血管新生药物可以取得癌症患者生存期延长的首次报告。进而，2005年ASCO年会上报告的ECOG 3200 号研究证实了继Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用于初治的晚期大肠癌中的作用后，Bevacizumab也能与（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治疗复治的晚期大肠癌。与单纯FOLFOX-4化疗组相比，中位生存期为12.5个月比10.7个月（P=0.0024），无进展生存期为7.4个月比5.5个月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年会上，ECOG 4599 号研究对非鳞癌性非小细胞肺癌的前瞻性Ⅲ期随机研究结果首次证实了Bevacizumab加泰素和卡铂与单纯化疗比能提高中位生存期2.3个月，12.5个月比10.2个月（P=0.007），无进展生存期为6.4个月比4.5个月（P<0.0001），有效率为27.2%比10.0%（P<0.0001）。因此，ECOG宣布这将成为它的新的标准方案来和今后的方案对比⑵。至此，晚期非小细胞肺癌的治疗虽然艰难，进步缓慢，毕竟由于抗血管生成药的使用而上了一个新的台阶。 西妥昔单抗 是第一个也是目前唯一一个获准上市的特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体，无论是单药治疗还是联合放、化疗，它在EGFR表达阳性的恶性肿瘤中均能发挥出色的抗肿瘤活性，显著增强化疗或放疗的疗效。而小分子化合物，如Iressa和Tarceva均无与化、放疗的相加或协同作用。正因为西妥昔单抗在多项临床研究中的良好疗效，FDA于2004年2月批准西妥昔单抗联合伊立替康用于EGFR表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗者。此外晚期头颈部鳞癌也是常见的EGFR阳性的恶性肿瘤，西妥昔单抗在其治疗中亦表现出较佳的抗肿瘤作用。 《新英格兰医学杂志》（351：337-345，2004）报道了Cunningham等组织的一项关键性随机对照研究―BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示，联合治疗组的疗效明显优于单药组，两组的疾病控制率（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+病情稳定[SD]）分别为55.5%和32.4%（P<0.001），总缓解率分别为22.9%和10.8%，中位至疾病进展时间（TTP）也是联合组更长，分别为4.1个月和1.5个月（P<0.001）。本项研究最值得重视的是西妥昔单抗可能逆转化疗的耐药。分层研究显示无论以往的化疗方案如何（如是否用过奥沙利铂），西妥昔单抗联合伊立替康组的缓解率和TTP均显著优于单药组，这提示西妥昔单抗联合伊立替康的治疗可作为伊立替康治疗失败后的首选方案。单药西妥昔单抗也表现出一定的活性，而且副反应轻微，不失为不能耐受化疗者的选择。 有关在与化疗同用的一线治疗中的作用 2004年10月的ESMO年会上，Van Cutsem报道了一项国际性Ⅱ期临床试验，评价西妥昔单抗联合FOLFOX-4（奥沙利铂/5-FU/叶酸）的作用和安全性：在42例EGFR阳性的转移性结直肠癌患者中，总缓解率为81%，98%的患者病情得到控制，仅有1例发生肿瘤进展；9例（21%）患者还在化疗后接受了手术切除。加用西妥昔单抗并没有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反应的发生率分别为腹泻26%，痤疮样皮疹21%，中性粒细胞减少症14%。 关于联合放疗 Bonner等在美国临床肿瘤学会（ASCO）2004年年会上发表了一项比较单纯放疗或联合西妥昔单抗治疗EGFR阳性的局部晚期头颈部鳞癌的随机Ⅲ期临床试验，共有424例患者参加。结果显示，西妥昔单抗联合放疗组的一年和二年局部控制率均优于单纯放疗组，分别是69%比59%和56%比48%。联合治疗的优势在主要终点指标­­；―中位生存期上反映得更明显：54个月比28个月。 4多靶点联合阻断的发展方向人类与严重威胁健康和生命的肿瘤，做着长期的艰苦卓绝的斗争。医生们为了扭转肿瘤的耐药，试图找出一种能抑制P-糖蛋白的调节剂，但无一成功。究其原因，绝大多数临床前的人造模型都试图针对单一因素来解决多药耐药的问题。而临床产生耐药的现实模式毫无例外地都是多因素综合作用的结果，仅仅阻断一个环节是不可能影响其耐药的发生，因此也难以成功。 我们今天的分子靶向治疗也面临着同样的问题。除了伊马替x高度针对引起CML的Bcr-Abl基因改变从而疗效异常显著外，大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。仅以结肠癌为例，且不说众所周知的表皮细胞生长因子受体-1(EGFR-1）的调控，研究人员还发现很多其它因子，如HER-2受体表达，蛋白酶激活的受体-2，胰岛素样生长因子-1和相应受体表达，Src非受体酪氨酸激酶，血管内皮生长因子（VEGF）过表达，转化生长因子-α受体，NAG-1（一种转化生长因子-β超家族成员）表达，Fas(CD95，APO-1）受体（一种诱导细胞凋亡的跨膜细胞表面受体）和A3腺苷受体等[2~6]。它们不是直接参与肿瘤的生长就是间接影响细胞周期或其它生物过程。应该认识到，细胞中信号转导机构是一个复合的、多因素交叉对话的蛋白网络系统。它能通过有效的联络将上游的发起性因子信息转化成下游的效应性结果。因此，只是看到单一因素的过表达就一定有肿瘤生长的功能性作用，显然是不全面的。同样，阻断一个受体就能阻断任何信息传导也是不客观的。 最近报道的多靶点成功范例给了我们极大的启发，值得我们深入思考。2004年ASCO年会上，Hainsworth JD及其同事[7]报道了联合运用VEGF和EGFR阻断剂Bevacizumab和Tarceva在晚期肾透明细胞癌的结果。患者在治疗中使用的剂量与单药试验相同： Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，静脉给药，同时每天口服Tarceva 150mg。63名患者参加了这项试验，57名患者可评价疗效。治疗开始两个月后根据RECIST标准进行评估，10名患者（25%）部分缓解，6名患者（15%）稍有缓解（缩小20-30%），19名患者（47%）病情稳定，同时发现不同部位的转移灶都有客观缓解，包括肺、肝、骨、淋巴结和肾上腺。仅5名患者（12%）出现疾病进展。本试验的中位随访时间为11个月（5~16个月）。中位TTP超过12个月，81%的患者在治疗12个月后仍然存活。 试验中出现的毒性反应与单药试验相似，一般能够控制，主要表现为皮疹和腹泻。2名患者中断了治疗，其中1例是由于重度皮疹，另一例由于皮疹和血清样反应。研究人员认为这些药物副作用较轻，提示或许可以用于对患者的长期治疗。尽管这些靶向治疗方法还没有达到完全缓解，但是很多患者已经在几个月的治疗中获益。Hainsworth认为：即使这些药物的疗效还达不到部分缓解的既定标准，但证据表明与传统方法比较大多数患者在这种治疗中受益。此外，这种研究方法肯定了靶向治疗药物的联合应用将成为未来的发展方向，因为在多种肿瘤都存在其合理的治疗靶点。 另外一项肾癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌症中心泌尿生殖系统肿瘤科的Robert J.Motzer医生[8]负责，干预药物是酪氨酸激酶抑制剂SU11248。它能阻断多种受体通路的信号转导，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体和血小板源性生长因子（PDGF）受体，这些都与血管生成有关。有63名转移性肾细胞癌患者参加了Motzer医生的试验，之前他们在多中心单组试验中接受细胞因子治疗，但疾病发生了进展。患者的中位年龄为60岁（24~87岁），其中59名患者为透明细胞癌，43名患者为男性。Motzer医生试验的主要评价指标是总有效率（根据RECIST实体瘤疗效评价标准判定疗效）。SU11248给药方法：每天1次口服50mg，连续4周，然后停药2周。持续治疗直至疾病发生进展或因毒副作用不能耐受为止，中位治疗时间为9个月（<1个月～16个月）。 结果显示，有21名患者（33%）获得部分缓解，23名患者（37%）病情稳定超过3个月，19名患者在治疗中出现病情快速进展。中位至疾病进展时间（TTP）为8.3个月，95%可信区间为6.6~10.8个月。中位随访时间为10.5个月，43名患者仍然存活，预计1年存活率为65%。与以往Memorial Sloan-Kettering癌症中心Ⅱ期临床试验中的历史对照组相比，该药所取得的疗效更好：前者的中位TTP为2.9个月，而本次试验为8.3个月。Motzer认为这是近20年来对肾癌第一个真正有效的药物。需要减少用药剂量的有21名患者（33%），主要由于非胰腺炎所致的淀粉酶和脂肪酶升高，也有因乏力而减量者。常见的副作用为乏力、腹泻、消化不良和恶心。有5名患者发生皮炎，这种情况在其他靶向药物的治疗过程中也曾出现过。 同样在2004年ASCO年会上，维也纳大学附属医院的Johannes Drach教授报道了用Rituximab和Thalidomide同时阻断CD20和VEGF在化疗后复发的套细胞淋巴瘤中取得了突出的疗效[9]。16名入组的病人均是CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）化疗失败而复发者，他们接受了Rituximab 375mg/m²；第1、8、15、22天静脉给药；Thalidomide,200mg每日口服，开始于第一天，逐渐增量，第15天达400mg，并长期维持，直到疾病进展或不能耐受毒副作用为止。16名病人中有13名有效，有效率为81%，其中完全缓解者5名（31%），1名稳定，2名进展。中位TTP为20个月。这一结果鼓舞研究人员在套细胞淋巴瘤中开展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一线治疗。想信会有更好的结果出现。