64-86-8 (秋水仙碱,Colchicine)

CAS号:
64-86-8
中文名称:
秋水仙碱
英文名称:
Colchicine
安全信息:
分子式:
C22H25NO6
分子量:
399.43700671196
简介:
秋水仙碱(Colchicine)一种生物碱,因最初从百合科植物秋水仙中提取出来,故名,也称秋水仙素。其能抑制有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期。

秋水仙碱(64-86-8)名称与标识符

名称

中文别名:
秋水仙素;秋水仙鹼;秋水仙素(最多含的乙酸乙酯);秋水仙碱;秋水仙碱 标准品;秋水仙碱,植物提取物,标准品,对照品;秋水仙碱原药;秋水仙素 USP标准品;秋水仙素(碱);秋水仙素杂质;水飞蓟宁;原药秋水仙碱;贝壳杉烷二萜;秋水仙碱,Colchicine;维帕他韦;
英文别名:
Colchicine;N-((S)-1,2,3,10-TETRAMETHOXY-9-OXO-5,6,7,9-TETRAHYDRO-BENZO[A]HEPTALEN-7-YL)-ACETAMIDE;7-acetamido-6,7-dihydro-1,2,3,10-tetramethoxy-benzo(a)heptalen-9(5h)-on;7-alpha-h-colchicine;7alpha-h-colchicine;7alphaH-Colchicine;Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo(alpha)heptalen-7-yl)-;Acetamide,N-[(7S)-5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl]-;COLCHICINE(RG);Colchinine;Colchinine, Comet assay 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标识符

MDL:
MFCD00078484
InChIKey:
IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N
Inchi:
1S/C22H25NO6/c1-12(24)23-16-8-6-13-10-19(27-3)21(28-4)22(29-5)20(13)14-7-9-18(26-2)17(25)11-15(14)16/h7,9-11,16H,6,8H2,1-5H3,(H,23,24)/t16-/m0/s1
SMILES:
O(C)C1=C(C(=CC2=C1C1=CC=C(C(C=C1[C@H](CC2)NC(C)=O)=O)OC)OC)OC
BRN:
2228813

秋水仙碱(64-86-8)物化性质

实验特性

  • LogP : 3.26250
  • PSA : 83.09000
  • Merck : 2471
  • 折射率 : 1.5614 (estimate)
  • 水溶性 : 45 g/L (20 ºC)
  • 沸点 : 726°C at 760 mmHg
  • 熔点 : 150-160 °C (dec.) (lit.)
  • 蒸气压 : 3.2X10-11 mm Hg at 25 °C (est)
  • 闪点 : 392.9°C
  • 溶解度 : H2O: 10 mg/mL
  • 颜色与性状 : 浅黄色结晶或结晶性粉末
  • 稳定性 : Stable. Light sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.
  • 溶解性 : 易溶于水、乙醇和氯仿,溶于苯和乙醚,不溶于石油醚
  • 敏感性 : Light Sensitive
  • 酸度系数(pKa) : 12.36(at 20℃)
  • 比旋光度 : -250 º (c=1, alcohol)
  • 密度 : 1.2770 (rough estimate)
  • 气味 : Odorless or nearly so

计算特性

  • 精确分子量 : 399.16800
  • 氢键供体数量 : 1
  • 氢键受体数量 : 6
  • 可旋转化学键数量 : 5
  • 同位素质量 : 399.168188
  • 重原子数量 : 29
  • 复杂度 : 740
  • 同位素原子数量 : 0
  • 确定原子立构中心数量 : 1
  • 不确定原子立构中心数量 : 0
  • 确定化学键立构中心数量 : 0
  • 不确定化学键立构中心数量 : 0
  • 共价键单元数量 : 1
  • 功能3d受体数量 : 6
  • 功能3d阴离子数量 : 0
  • 构象异构体抽样RMSD : 0.8
  • CID构象异构体数量 : 21
  • 同位素原子计数 : 0
  • 疏水参数计算参考值(XlogP) : 1
  • 互变异构体数量 : 2
  • 功能3d环数量 : 3
  • 功能3d憎水物数量 : 1
  • 疏水参数计算参考值(XLogP3-AA) : 1
  • 表面电荷 : 0
  • 拓扑分子极性表面积 : 83.1
  • 分子量 : 399.4

秋水仙碱(64-86-8)国际标准相关数据

EINECS:
691

秋水仙碱(64-86-8)生产方法和用途

用途:

一,用于植物遗传学的研究;用作硒试剂;临床作为抗肿瘤药物。

二,该品为典型的有丝分裂毒素。用于急性痛风和治疗乳腺癌。也用作硒试剂,用于植物遗传学和癌症研究。

三,秋水仙碱是染色体研究中不可缺少的试剂。抗有丝分裂试剂,靠结合微管蛋白(tubulin)阻断微管聚合。 激活微管蛋白内在的GTPase活性。 在几种正常和肿瘤细胞株上诱导细胞凋亡,激活 JNK/SAPK 信号传导途径。

四,秋水仙碱的药理作用

1.抗炎作用

秋水仙碱通过干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性,抑制粒细胞向炎症区域的游走,从而发挥抗炎作用。另外,它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达,从而阻碍T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附,抑制炎症反应。秋水仙碱还可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达,发挥其 

2.抑制作用

动物实验发现秋水仙碱能降低中毒性肝坏死的雄鼠死亡率,阻止四氯化碳引起的大鼠肝纤维化并改善其肝功能,国内实验也证实秋水仙碱可减少肝脏胶原纤维的形成,减轻肝纤维化。临床试验证明秋水仙碱确具有改善症状,缩小肝脾,使肝内纤维组织减少,肝血流量有所增加。总之,体内外实验表明,秋水仙碱能够明显抑制成纤维细胞增生,抑制胶原(Ⅰ、Ⅲ型)mRNA表达及蛋白合成分泌,促进胶原酶活性,促进基质金蛋白酶(MMP)-1,MMP-9活性增强,从而减少胶原的产生和沉积,促进胶原分解,起到抗纤维化的作用。

抑制肥大细胞释放组胺颗粒、抑制胰岛β细胞释放胰岛素,并抑制黑色素细胞内黑色素颗粒的移动。

3.其他作用

秋水仙碱可以降低体温,抑制呼吸中枢、增强拟交感药物的作用,收缩血管、升高血压。秋水仙碱还可通过神经元刺激增强胃肠道功能以及改变神经肌接头的功能。由于秋水仙碱有抑制细胞分裂,同时还可以干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢,抑制RNA多聚酶活力以及细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运,从而诱导多种实体肿瘤细胞凋亡。研究发现秋水仙碱在体外对胶质瘤细胞生长有明显的抑制和诱导凋亡作用,但体内的效果尚待临床研究。

五,秋水仙碱的生物学作用

1.用于中期核型分析(浓度较高)

抑制有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期。

作用机理:秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合,阻止微管蛋白转换,使细胞停止于有丝分裂中期,从而导致细胞死亡。

时间:施放于前期,作用于中期。

用于诱变植物多倍体(浓度较低)

作用部位:常用于处理种子、茎生长点、幼芽、花芽、花粉粒和卵细胞等。

浓度:0.2%浓度的水溶液

处理时间:一天

作用机理:当细胞进行分裂时,一方面能使染色体的着丝点延迟分裂,于是已复制的染色体两条单体分离,而着丝点仍连在一起,形成“X”形染色体图象(称为C-有丝分裂,即秋水仙效应有丝分裂);另一方面是引起分裂中期的纺锤丝断裂,或抑制纺锤体的形成,结果到分裂后期染色体不能移向两极,而重组成一个双倍性的细胞核。这时候,细胞加大而不分裂,或者分裂成一个无细胞核的子细胞和一个有双倍性细胞核的子细胞。经过一个时期以后,这种染色体数目加倍了的细胞再分裂增长时,就构成了双倍性的细胞和组织。

注:1.秋水仙碱是诱变多倍体效果最好的药剂之一。

2.着丝点的分离与纺锤体无关,因为在用秋水仙碱处理,破坏微管的情况下,两条单体也可以分开。这是由于Ca离子的诱导,使着丝点分开后,再由纺锤体牵引移向两极,也就是说纺锤体只起牵引染色体的作用。

此外,秋水仙素还有加快染色体运动,使染色体更快的到达两极的作用(浓度很低)。

2.秋水仙碱对染色体的作用

秋水仙碱能抑制有丝分裂,破坏纺锤体,使染色体停滞在分裂中期。这种由秋水仙碱引起的不正常分裂,称为秋水仙碱有丝分裂(C-mitosis)。在这样的有丝分裂中,染色体虽然纵裂,但细胞不分裂,不能形成两个子细胞,因而使染色体加倍。自1937年美国学者布莱克斯利(A.F.Blakeslee)等,用秋水仙碱加倍曼陀罗等植物的染色体数获得成功以后,秋水仙碱就被广泛应用于细胞学、遗传学的研究和植物育种的工作中。例如,小麦与黑麦杂交,杂种是不育的,用秋水仙碱处理,使染色体加倍,就能变成可育的异源八倍体小黑麦,在云贵高寒地区种植,产量和品质都比小麦和黑麦好。50年代日本用秋水仙碱处理一般甜菜得到了四倍体,后者与二倍体品种相间种植,从四倍体植株上收获到三倍体种子。推广种植三倍体甜菜,获得了很大的经济效益。

1951年,日本学者木原均,用同样方法培育成功三倍体无籽西瓜,秋水仙碱也起了重要作用。秋水仙碱有剧毒,使用时要小心。秋水仙碱是诱变多倍体效果最好的药剂之一。它的作用机理是:当细胞进行分裂时,一方面能使染色体的着丝点延迟分裂,于是已复制的染色体两条单体分离,而着丝点仍连在一起,形成“X”形染色体图象(称为C-有丝分裂,即秋水仙效应有丝分裂);另一方面是引起分裂中期的纺锤丝断裂,或抑制纺锤体的形成,结果到分裂后期染色体不能移向两极,而重组成一个双倍性的细胞核。这时候,细胞加大而不分裂,或者分裂成一个无细胞核的子细胞和一个有双倍性细胞核的子细胞。经过一个时期以后,这种染色体数目加倍了的细胞再分裂增长时,就构成了双倍性的细胞和组织。

秋水仙碱不论是破坏还是抑制纺锤体的形成,作用都是一时的。秋水仙碱可以抑制纺锤体的形成,导致细胞不分裂,——然后过一段时间秋水仙碱代谢掉,不再起作用,细胞继续分裂,——然后才是“染色体数目加倍”(着丝点的分裂)。着丝点的分离与纺锤体无关,因为在用秋水仙碱处理,破坏微管的情况下,两条单体也可以分开。这是由于Ca离子的诱导,使着丝点分开后,再由纺锤体牵引移向两极,也就是说纺锤体只起牵引染色体的作用。

秋水仙碱之所以造成两个方面的应用,是在于他们在利用时,秋水仙浓度的不同。用于中期核型分析的浓度较高而用于产生双倍体或多倍体时浓度较低,并且当秋水仙碱浓度很低时,还能加快染色体运动,使染色体更快的到达两极!


生产方法:

一,以丽江山慈姑(Iphigenia indica)或百合科植物秋水仙(Colchicum autumnale)的球茎和种子为原料,用乙醇提取精制而成。

二,该品是由百合科植物丽江山慈菇的球茎中提取的生物碱。将山慈菇粉用85%乙醇加热回流提取4h,得到的乙醇溶液减压浓缩至半胶状物,加蒸馏水稀释,用10%硫酸酸化后的滤液,用氯仿提取,然后将氯仿提取液浓缩、结晶得到的秋水仙碱粗品重结晶,即得成品。对生药山慈菇粉计总收率0.15%。国外大多是由百合科秋水仙属植物秋水仙的鳞茎中提取。

秋水仙碱(64-86-8)谱图信息

1H NMR300 MHzDMSO
1H NMR
13C NMR
13C NMR

秋水仙碱(64-86-8)参考资料

Reaxys RN:
2228813
Beilstein:
2228813
PubChem CID:

秋水仙碱(64-86-8) MSDS

基础信息

化学品安全技术说明书
产品名称: 秋水仙碱按照GB/T 16483、GB/T 17519 编制
修订日期: 2019年7月15日最初编制日期: 2019年7月15日
版本: 1.0
第1部分 化学品
1.1 名称标识符
名称: 秋水仙碱Colchicine
CAS NO.: 64-86-8
MDL:MFCD00078484
InChIKey:IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N
1.2 鉴别的其他方法
暂无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途,不作为药物、家庭备用药或其它用途。
第2部分 危险性概述
紧急情况概述:

吞咽致命。可能导致遗传性缺陷。

GHS危险性类别:

急性经口毒性 类别 2

生殖细胞致突变性 类别 1B

标签要素:
象形图:
警示词: 危险
危险性说明:

H300 吞咽致命

H340 可能导致遗传性缺陷

防范说明:
  • 预防措施:

    —— P264 作业后彻底清洗。

    —— P270 使用本产品时不要进食、饮 水或吸烟。

    —— P201 使用前取得专用说明。

    —— P202 在阅读并明了所有安全措施 前切勿搬动。

    —— P280 戴防护手套/穿防护服/戴防 护眼罩/戴防护面具。

  • 事故响应:

    —— P301+P310 如误吞咽: 立即呼叫解毒中心/医生

    —— P321 具体治疗 ( 见本标签上的…… )。

    —— P330 漱口。

    —— P308+P313 如接触到或有疑虑: 求医/就诊。

  • 安全储存:

    —— P405 存放处须加锁。

  • 废弃处置:

    —— P501 按当地法规处置内装物/容器。

物理和化学危险: 无资料
健康危害: 吞咽致命。可能导致遗传性缺陷。
环境危害: 无资料
第3部分 成分/组成信息
组分浓度或浓度范围(质量分数,%)CAS No.
Colchicine100%64-86-8
第4部分 急救措施
急 救:
吸 入: 如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。
皮肤接触: 脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。如有不适感,就医。
眼晴接触: 分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。立即就医。
食 入: 漱口,禁止催吐。立即就医。
对保护施救者的忠告: 将患者转移到安全的场所。咨询医生。出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。
对医生的特别提示: 无资料
第5部分 消防措施
灭火剂:

用水雾、干粉、泡沫或二氧化碳灭火剂灭火。

避免使用直流水灭火,直流水可能导致可燃性液体的飞溅,使火势扩散。

特别危险性:

无资料

灭火注意事项及防护措施:

消防人员须佩戴携气式呼吸器,穿全身消防服,在上风向灭火。

尽可能将容器从火场移至空旷处。

处在火场中的容器若已变色或从安全泄压装置中发出声音,必须马上撤离。

隔离事故现场,禁止无关人员进入。

收容和处理消防水,防止污染环境。

第6部分 泄露应急处理
作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序:

建议应急处理人员戴携气式呼吸器,穿防静电服,戴橡胶耐油手套。

禁止接触或跨越泄漏物。

作业时使用的所有设备应接地。

尽可能切断泄漏源。消除所有点火源。

根据液体流动、蒸汽或粉尘扩散的影响区域划定警戒区,无关人员从侧风、上风向撤离至安全区。

环境保护措施: 收容泄漏物,避免污染环境。防止泄漏物进入下水道、地表水和地下水。
泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料:

小量泄漏:尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中。用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所。禁止冲入下水道。

大量泄漏:构筑围堤或挖坑收容。封闭排水管道。用泡沫覆盖,抑制蒸发。用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

第7部分 操作处置与储存
操作注意事项:

操作人员应经过专门培训,严格遵守操作规程。

操作处置应在具备局部通风或全面通风换气设施的场所进行。

避免眼和皮肤的接触,避免吸入蒸汽。

个体防护措施参见第8部分。

远离火种、热源,工作场所严禁吸烟。

使用防爆型的通风系统和设备。

如需罐装,应控制流速,且有接地装置,防止静电积聚。

避免与氧化剂等禁配物接触(禁配物参见第10部分)。

搬运时要轻装轻卸,防止包装及容器损坏。

倒空的容器可能残留有害物。

使用后洗手,禁止在工作场所进饮食。

配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。

储存注意事项:

储存于阴凉、通风的库房。

库温不宜超过37°C。

应与氧化剂、食用化学品分开存放,切忌混储(禁配物参见第10部分)。

保持容器密封。

远离火种、热源。

库房必须安装避雷设备。

排风系统应设有导除静电的接地装置。

采用防爆型照明、通风设置。

禁止使用易产生火花的设备和工具。

储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

第8部分 接触控制/个体防护
职业接触限值:
组分名称CAS标准来源限值备注
Colchicine64-86-8GBZ 2.1——2007

MAC:

PC-TWA:

PC-STEL:

生物限制:

无资料

监测方法:

GBZ/T 160.1 ~ GBZ/T 160.81-2004 工作场所空气有毒物质测定(系列标准), EN 14042 工作场所空气 用于评估暴露于化学或生物试剂的程序指南

工程控制:

作业场所建议与其它作业场所分开。

密闭操作,防止泄漏。

加强通风。

设置自动报警装置和事故通风设施。

设置应急撤离通道和必要的泻险区。

设置红色区域警示线、警示标识和中文警示说明,并设置通讯报警系统。

提供安全淋浴和洗眼设备。

个体防护装备:

呼吸系统防护:空气中浓度超标时,佩戴过滤式防毒面具(半面罩)。紧急事态抢救或撤离时,应该佩戴携气式呼吸器。

手防护:戴橡胶耐油手套。

眼睛防护:戴化学安全防护眼睛。

皮肤和身体防护:穿防毒物渗透工作服。

第9部分 理化特性

外观与性状: 黄色粉末

气味: 无资料

pH值: 无资料

熔点/凝固点(°C): 150-160 °C (dec.)(lit.)

沸点、初沸点和沸程(°C): 无资料

自燃温度(°C): 无资料

闪点(°C): 78°C(lit.)

分解温度(°C): 无资料

爆炸极限[%(体积分数)]: 无资料

蒸发速率[乙酸(正)丁酯以1计]: 无资料

饱合蒸气压(kPa): 无资料

易燃性(固体、气体): 无资料

相对密度(水以1计): 1.32 g/cm3

蒸气密度(空气以1计): 无资料

气味阈值(mg/m³): 无资料

n-辛醇/水分配系数(lg P): 无资料

溶解性: 水溶性:45 g/L (20 ºC).苯;乙醇;醚。

黏度: 无资料

第10部分 稳定性和反应性
稳定性: 正常环境温度下储存和使用,本品稳定。
危险反应: 无资料
避免接触的条件: 静电放电、热、潮湿等。
禁配物: 无资料
危险的分解产物: 无资料。
第11部分 毒理学信息
急性毒性:

经口: LD50 Mouse oral 5886 ug/kg

吸入: 无资料

经皮: 无资料

皮肤刺激或腐蚀:

无资料。

眼睛刺激或腐蚀:

无资料。

呼吸或皮肤过敏:

无资料。

生殖细胞突变性:

无资料。

致癌性:

无资料。

生殖毒性:

无资料。

特异性靶器官系统毒性——一次接触:

无资料

特异性靶器官系统毒性——反复接触:

无资料

吸入危害:

无资料

第12部分 生态学信息
生态毒性:

鱼类急性毒性试验: 无资料

溞类急性活动抑制试验: 无资料

藻类生长抑制试验: 无资料

对微生物的毒性: 无资料

持久性和降解性:

无资料。

生物富集或生物积累性:

无资料。

土壤中的迁移性:

无资料。

第13部分 废弃处置
废弃化学品:

尽可能回收利用。

如果不能回收利用,采用焚烧方法进行处置。

不得采用排放到下水道的方式废 弃处置本品。

污染包装物:

将容器返还生产商或按照国家和地方法规处置。

废弃注意事项:

废弃处置前应参阅国家和地方有关法规。

处置人员的安全防范措施参见第8部分。

第14部分 运输信息
联合国编号危险货物编号(UN号): UN1544(仅供参考,请核实)
联合国运输名称: 固态生物碱,未另作规定的,或固态生物碱盐类,未另作规定的(仅供参考,请核实)
联合国危险性分类: 6.1(仅供参考,请核实)
包装类别: Ⅰ(仅供参考,请核实)
包装方法: 按照生产商推荐的方法进行包装,例如:开口钢桶。安瓿瓶外普通木箱。螺纹口玻璃瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶(罐)外普通木箱等。
海洋污染物(是/否):
运输注意事项:

运输车辆应配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。

严禁与氧化剂、食用化学品等混装混运。

装运该物品的车辆排气管必须配备阻火装置。

使用槽(罐)车运输时应有接地链,槽内可设孔隔板以减少震荡产生静电。

禁止使用易产生火花的机械设备和工具装卸。

夏季最好早晚运输。

运输途中应防暴晒、雨淋,防高温。

中途停留时应远离火种、热源、高温区。

公路运输时要按规定路线行驶,勿在居民区和人口稠密区停留。

铁路运输时要禁止溜放。

严禁用木船、水泥船散装运输。

运输工具上应根据相关运输要求张贴危险标志、公告。

第15部分 法规信息

下列法律、法规、规章和标准,对该化学品的管理作相应的规定:

组分 Colchicine CAS: 64-86-8
中华人民共和国职业病防止法:

职业病危害因素分类目录(2015): 未列入

危险化学品安全管理条例:

危险品化学品目录(2015): 未列入

易制爆危险化学品名录(2017): 未列入

重点监管的危险化学品名录:

首批和第二批重点监管的危险化学品名录: 未列入

危险化学品环境管理登记办法(试行):

重点环境管理危险化学品目录: 未列入

麻醉药品和精神药品管理条例:

麻醉药品品种目录: 未列入

精神药品品种目录: 未列入

新化学物质环境管理办法:

中国现有化学物质名录(2013): 列入

第16部分 其他信息
编写和修订信息:

本版为第1.0版,按照GB/T 16483-2008、GB/T 17519-2013、GB 30000系列分类标准编制。

参考文献:

【1】国际化学品安全规划署:国际化学品安全卡(ICSC),网址:http://www.ilo.org/dyn/icsc/showcard.home。

【2】国际癌症研究机构,网址:http://www.iarc.fr/。

【3】OECD 全球化学品信息平台,网址:http://www.echemportal.org/echemportal/index?pageID=0&request_locale=en。

【4】美国 CAMEO 化学物质数据库,网址:http://cameochemicals.noaa.gov/search/simple。

【5】美国医学图书馆:化学品标识数据库,网址:http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/chemidlite.jsp。

【6】美国环境保护署:综合危险性信息系统,网址:http://cfpub.epa.gov/iris/。

【7】美国交通部:应急响应指南,网址:http://www.phmsa.dot.gov/hazmat/library/erg。

【8】德国GESTIS-有害物质数据库,网址:http://gestis-en.itrust.de/。

缩略语和首字母缩写:

MAC:最高容许浓度(maximum allowable concentration), 指工作地点、在一个工作日内、任何时间有毒化学物质均不应超过的浓度。

PC-TWA:时间加权平均容许浓度(permissible concentration-time weighted average), 指以时间为权数规定的8 h工作日、40 h工作周的平均容许接触浓度。

PC-STEL:短时间接触容许浓度(permissible concentration-short term exposure limit), 指在遵守PC-TWA前提下允许短时间(15 min)接触的浓度。

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