青蒿的历史

自古以来，中国各地中医草医使用数种不同的蒿草以“青蒿”入药。但从1593年出版李时珍《本草纲目》至1975年的近400年的历史中，青蒿( 又名香蒿，拉丁学名Artemisia apiacea Hance）一直被尊为正品，稳居‘太子’之位。其他均为赘品( 假药）。在中医药千年的历史中，现今大名鼎鼎的黄花蒿( 又名臭蒿，拉丁学名Artemisia annua L.）连假药资格都没有，因为它的苦味较大，很难当成青蒿( 香蒿）来卖钱。老百姓只是用它来薰薰蚊子而已。公元1990年，黄花蒿忽然时来运转，摇身一变取代了青蒿的‘太子’的地位，一举成名天下知。要说臭蒿“狸猫换太子”一事，就要追溯到20世纪下叶。1959年，越共中央委员会决定武装统一越南，并派遣大量军事人员前往南越组织武装颠覆。1961五月，应南越吴廷琰政府要求，美国肯x迪总统派遣了一支特种部队进驻南越，标志着越战的开始。作为社会主义国家的前苏联和中国绝对不会袖手旁观，全力以赴地支持北越政府。越战逐步升级，越打越烈。60年代中期，除了提供大批物质金钱支援越南北方政府以外，中国政府派遣中国人民解放军6886部队秘密入越参战。身上没有任何中国人民解放军的标志，解放军战士身着越南人民军的黄绿色军装，头戴胡志明帽，在越南的丛林中周旋。战士们纷纷感染疟疾，其中恶性疟疾死亡率极高，极大地影响战斗力。但是当时抗疟特效药氯喹已经产生抗药性，医护人员对战斗人员大量减员一筹莫展，毛泽东主席和中央军委对此十分关注。与此同时，越共军队也因患疟疾大量减员，越共中央胡志明主席请求中国政府代为研究寻找能替代氯喹治疗疟疾的新药。1967年5月23日，毛泽东下令在全国范围内开展研究工作，要寻找能够替代氯喹治疗疟疾的新药。周恩来总理直接参与，国务院专门成立“5.23”办公室。卫生部中医研究院中药研究所、山东省中医药研究所、云南省药物研究所等数十家国家级和省市级的研究机构在各大军区所属的“5.23”办公室领导下，承担了这项当时较为秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承担5.23项目的科研人员把中医药老祖宗几千年留下来的瓶瓶罐罐翻了个底朝天，检验了无数的中草药治疗疟疾的成方、单方、验方、秘方。花掉了以亿元计算的人民币，大量的人力物力，结果是一无所作获。如果不是一个偶然的事件的发生，今人何以评说就不得而知了。当年“5.23”工程的盛况可窥一斑。“根据全国“五二三”项目领导小组的统一安排，云南省于1971年成立了“昆明五二三领导小组”，以昆明军区后勤卫生部、省卫生厅、省科委等单位为成员，部队和地方共有30多个科研机构参加，直接参与研究工作的科研人员前后约320多人；全省涉及16个地州的30多个县，1400多个生产队，搜集民间抗疟疾中草药单方、验方4300余个；其他省主要参与研制的单位有6个，主要协作单位有39个。一场全国性协作、全国集团军式的“抗疟”战斗悄无声息地展开了。在大量查阅“本草”记载及其它医药典籍、资料的基础上，科班出身的科研人员积极向民族、民间医生收集治疗“打摆子”单方、验方及驱蚊、灭蚊的方法。在搜集、整理、采集、试验研究后，把注意力逐步集中到了中药“常山”及马兜科植物“金不换”、“管兰香”上，这些药物虽具有明显的抗疟效果，但遗憾的是又具有无法克服的毒性。”车到山疑无路，柳暗花明又一村。一个偶然事件的发生改写了中药青蒿的历史。1972年底，云南“5.23”领导小组办公室主任傅良书，副主任周建波，李舒从北京参加完全国“5.23”会议回来，向科研人员传达时提到，北京中医药研究院中药研究所发现青蒿的粗提取物有边缘抗疟作用，但前景不看好，已停止了对此研究，建议他们筛选一下本地的蒿属植物进行研究。1973年新年，罗泽渊到家住云南大学的朋友家玩，在云大校园里意外地发现了许多苦蒿。 抱着试一试的想法，采了一大把抱回药物研究所。之后，她制备了苦蒿不同溶剂的提取物，顺利地分得了数种结晶成份。当从事多年抗疟药药效学筛选工作的黄衡看到编号为结晶体三的化合物过筛结果时，惊讶地发现，原本被感染得呈“满天星”状的小鼠血片中，疟原虫竟全部消失了。“会不会只是一个偶然”，黄衡惊喜之余冷静地提醒自己。但是，多次试验结果重现后，他激动了，“这不是偶然，我们真的找到有效的抗疟成分了。黄衡把这份意外之喜告诉了组里的其它成员。一时间，全体人激动难抑，多年的努力没有白费，总算看到了一线希望之光。经过进一步的经药效学、药理学研究，到三月底，课题小组成员们证明了苦蒿结晶三确实具有高效、低毒抗鼠疟的特点。与此同时，罗开均将苦蒿的植物标本送请著名分类专家吴征镒教授鉴定，定名为菊科蒿雪大头黄花蒿。因此，他们将该结晶命名为黄花蒿素。戚育芳告诉大家说四川的青蒿也是黄花蒿，开花期比云南晚，说不定四川会有。没有耽搁，戚育芳和詹尔益马上打点行装赶赴重庆。得知重庆市医药公司正准备处理一批不合格的青蒿药材。大喜过望之下，他们一口气买下了500公斤，回到所里加工提取，发现这批蒿中的有效成份很多，可以从中提取大量的结晶。”　黄花蒿素的发现为‘假青蒿’黄花蒿中若干年后“狸猫换太子”奠定了坚实的基础。

青蒿：又名香蒿。为菊科植物青蒿( Artemisia apiacea = Artemisia carvifolia）的全草。主产于安徽、河南、江苏、河北、陕西、山西等地。不含青蒿素。黄花蒿：又名臭蒿，苦蒿，香苦草。为菊科植物黄花蒿( Artemisia annua）的全草。商品均以色青绿、干燥、质嫩、未开花、气味浓郁者为佳。含青蒿素。牡蒿 ：为菊科植物牡蒿( Artemisia japonica）的全草。在江苏、上海、四川等地药材市场上作“青蒿”使用。茵陈蒿：为菊科植物茵陈蒿(Artemisia capillaris)的全草。东北地区常作“青蒿”入药。不含青蒿素。小花蒿：菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora)的全草。以青蒿收载入《滇南本草》，云南昆明亦称此为青蒿。在以上提到的五种蒿草中，只有黄花蒿Artemisia annua含青蒿素。二十世纪七十年代以前出版的中文版中药书籍中的药用“青蒿”只有一种，即青蒿( 香蒿）：Artemisia apiacea Hance。在发现青蒿素以后，二十世纪七十年代以后出版的中药书籍将入药“青蒿”改为：“包括青蒿( Artemisia apiacea Hance）和黄花蒿( Artemisia annua L.），两种均可入药”。　　中华人民共和国卫生部编撰《中华人民共和国药典中药彩色图集》 ( 1990年版）时将药用“青蒿”定为：“本品为菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分”，不再提Artemisia apiacea Hance。从此中药的‘青蒿’ 变成了‘黄花蒿’。但目前除提取青蒿素在使用黄花蒿外，中药依然沿用青蒿(Artemisia apiacea Hance)入药。
 12月7日下午1点，瑞典卡洛琳斯卡医学院医学礼堂举行了诺贝尔生理学或医学奖获得者演讲，中国首位诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦，日本科学家大村智和美国爱尔兰籍科学家威廉·坎贝尔分别就自己的研究成果发表演讲《青蒿素的发现：传统中医献给世界的礼物》。屠呦呦在演讲中介绍了自己获奖的科研成果，赞扬了中国科学家的团队精神，并呼吁全球科学家对疟疾病毒已经对青蒿素产生了抗药性多加关注并研究解决方案。青蒿素—是中国中医药给世界的一份礼物。也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。

四十年前，在艰苦的环境下，中国科学家努力奋斗从中医药中寻找抗疟新药的故事。中药研究所团队于1969年开始抗疟中药研究。经过大量的反复筛选工作后，1971年起工作重点集中于中药青蒿。又经过很多次失败后，1971年9月，重新设计了提取方法，改用低温提取，用乙醚回流或冷浸，而后用碱溶液除掉酸性部位的方法制备样品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即标号191#的样品，以1.0克/公斤体重的剂量，连续3天，口服给药，鼠疟药效评价显示抑制率达到100％。同年12月到次年1月的猴疟实验，也得到了抑制率100%的结果。青蒿乙醚中性提取物抗疟药效的突破，是发现青蒿素的关键。

1972年8至10月，开展了青蒿乙醚中性提取物的临床研究，30例恶性疟和间日疟病人全部显效。同年11月，从该部位中成功分离得到抗疟有效单体化合物的结晶，后命名为“青蒿素”

1972年12月开始对青蒿素的化学结构进行探索，通过元素分析、光谱测定、质谱及旋光分析等技术手段，确定化合物分子式为C15H22O5，分子量282。明确了青蒿素为不含氮的倍半萜类化合物。1973年4月27日，经中国医学科学院药物研究所分析化学室进一步复核了分子式等有关数据。

1974年起，与中国科学院上海有机化学研究所和生物物理所相继开展了青蒿素结构协作研究的工作。最终经X光衍射确定了青蒿素的结构。确认青蒿素是含有过氧基的新型倍半萜内酯。立体结构于1977年在中国的科学通报发表，并被化学文摘收录。

1973年起，为研究青蒿素结构中的功能基团而制备衍生物。经硼氢化钠还原反应，证实青蒿素结构中羰基的存在，发明了双氢青蒿素。经构效关系研究：明确青蒿素结构中的过氧基团是抗疟活性基团，部分双氢青蒿素羟基衍生物的鼠疟效价也有所提高。

这里展示了青蒿素及其衍生物双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子结构。直到现在，除此类型之外，其他结构类型的青蒿素衍生物还没有用于临床的报道。

1986年，青蒿素获得了卫生部新药证书。于1992年再获得双氢青蒿素新药证书。该药临床药效高于青蒿素10倍，进一步体现了青蒿素类药物“高效、速效、低毒”的特点。

1986年，青蒿素和双氢青蒿素获一类新药证书，1992年获得“全国十大科技成就奖”，1997年获得“新中国十大卫生成就”之一称号。

化学合成青蒿素难度极大，1986年，中国科学院上海有机所以R( )一香草醛为原料合成了青蒿素，国外也有类似工作，但过程均过于复杂，尚未显示出商业的可行性。萜类化合物的生物合成途径非常复杂，对于青蒿素这一类低含量的复杂分子的生物合成研究更是如此。

青蒿素引起世界关注

青蒿素具有速效和低毒的特点，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。其抗疟疾作用机理主要在于在治疗疟疾的过程通过青蒿素活化产生自由基，自由基与疟原蛋白结合，作用于疟原虫的膜系结构，使其泡膜、核膜以及质膜均遭到破坏，线粒体肿胀，内外膜脱落，从而对疟原虫的细胞结构及其功能造成破坏，且细胞核内的染色质也受到一定的影响。青蒿素还能使疟原虫对异亮氨酸的摄入量明显减少，从而抑制虫体蛋白质的合成。青蒿素的抗肿瘤作用逐渐被人们发现。青蒿素能够致使乳腺癌细胞、肝癌细胞、宫颈癌细胞等多种癌细胞的凋亡，对癌细胞的生长具有显著的抑制作用。

1981年，世界卫生组织、世界银行、联合国计划开发署在北京联合召开疟疾化疗科学工作组第四次会议，有关青蒿素及其临床应用的一系列报告在会上引发热烈反响。屠呦呦的报告是“青蒿素的化学研究”。上世纪80年代，数千例中国的疟疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治疗。听完这段介绍，大家可能会觉得这不过是一段普通的药物发现过程。但是，当年从在中国已有两千多年沿用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素的历程却相当艰辛。

东晋（公元3-4世纪）葛洪《肘后备急方》有关“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的截疟记载。

关于青蒿入药，最早见于马王堆三号汉墓的帛书《五十二病方》，其后的《神农本草经》、《补遗雷公炮制便览》、《本草纲目》等典籍都有青蒿治病的记载。

疟疾对于世界公共卫生依然是个严重挑战

WHO总干事陈冯富珍在谈到控制疟疾时有过这样的评价，在减少疟疾病例与死亡方面，全球范围内正在取得的成绩给我们留下了深刻印象。虽然如此，据统计，全球97个国家与地区的33亿人口仍在遭遇疟疾的威胁，其中12亿人生活在高危区域，这些区域的患病率有可能高于1/1000。统计数据表明，2013年全球疟疾患者约为19800万，疟疾导致的死亡人数约为58万，其中78%是5岁以下的儿童。90%的疟疾死亡病例发生在重灾区非洲。70%的非洲疟疾患者应用青蒿素复方药物治疗（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）。但是，得不到ACTs 治疗的疟疾患儿仍达5600万到6900万之多。

疟原虫对于青蒿素和其他抗疟药的抗药性

在大湄公河地区，包括柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南，恶性疟原虫已经出现对于青蒿素的抗药性。在柬埔寨-泰国边境的许多地区，恶性疟原虫已经对绝大多数抗疟药产生抗药性。不仅在大湄公河流域有抗药性，在非洲少数地区也出现了抗药性。这些情况都是严重的警示。

世界卫生组织2011年遏制青蒿素抗药性的全球计划

这项计划**的目的是保护ACTs对于恶性疟疾的有效性。鉴于青蒿素的抗药性已在大湄公河流域得到证实，扩散的潜在威胁也正在考察之中。参与该计划的100多位专家们认为，在青蒿素抗药性传播到高感染地区之前，遏制或消除抗药性的机会其实十分有限。遏制青蒿素抗药性的任务迫在眉睫。为保护ACTs对于恶性疟疾的有效性，屠呦呦希望全球抗疟工作者认真执行WHO遏制青蒿素抗药性的全球计划。