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K-756

MCE 国际站：K-756

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-U00422

CAS：130017-40-2

纯度：99.25%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 6 个月 -20°C 1 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：K-756 是一种直接的选择性 tankyrase (TNKS) 抑制剂，抑制 TNKS1 和 TNKS2 的 ADP-核糖基化活性，IC50 分别为 31 和 36 nM。

生物活性：K-756 是一种直接和选择性的tankyrase (TNKS) 抑制剂，可抑制TNKS1 和TNKS2< 的ADP-核糖基化活性/b> 的 IC₅₀ 分别为 31 和 36 nM。 IC50 和目标：IC50：31 nM (TNKS1)，36 nM (TNKS2)^[1] 体外： K-756 是一种新型和靶向端锚聚合酶 (TNKS) 的选择性 Wnt/β-连环蛋白通路抑制剂。 TNKS 是 PARP 家族的成员之一（也称为 PARP5）。 K-756 与 TNKS 的诱导口袋结合并抑制其酶活性。为了研究 K-756 的异构体选择性，评估了 10 μM 的 PARP 家族酶抑制活性。 K-756 分别抑制 TNKS1 和 TNKS2 97% 和 100%。相比之下，K-756 对 PARP1、PARP2、PARP3、PARP6、PARP7 和 PARP11 的抑制活性小于 13%。 K-756 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路抑制 APC 突变结直肠癌 COLO 320DM 和 SW403 细胞的细胞生长。 K-756 强烈抑制 DLD-1/TCF-Luc 细胞中的报告基因活性，IC₅₀ 为 110 nM，但不抑制 DLD-1/mtTCF-Luc 细胞，即使在 1,000 nM 时也是如此。 APC 突变结直肠癌细胞系 COLO 320DM 和 SW403 细胞用 K-756 处理，144 小时后，通过 XTT 测定法测量细胞生长抑制。 K-756 的应用抑制 COLO 320DM 的细胞生长，GI₅₀ 为 780 nM。 K-756 还抑制 SW403，GI₅₀ 为 270 nM^[1]。 体内 DLD-1/TCF-Luc 细胞异种移植物是在 SCID 小鼠中创建的。赋形剂 (0.5% MC400) 或 K-756 以 100、200 和 400 mg/kg 的剂量每天口服一次，持续 3 天。通过测量FGF20和LGR5以及荧光素酶活性来检测肿瘤中的Wnt/β-catenin信号抑制。 FGF20 的表达和报告基因活性在 100 mg/kg 及以上剂量下给药 3 天后显着降低。 LGR5 的表达在 200 mg/kg 及以上剂量给药 3 天时显着降低。以 400 mg/kg 的剂量在 3 天给药时，K-756 达到最大抑制活性。从给药 1 天开始观察到 400 mg/kg 剂量的 Wnt/β-catenin 信号抑制^[1]。

体外：K-756 是一种新型的选择性 Wnt/β-catenin 通路抑制剂，靶向端锚聚合酶 (TNKS)。TNKS 是 PARP 家族成员之一（也称为 PARP5）。K-756 与 TNKS 的诱导口袋结合并抑制其酶活性。为了研究 K-756 的异构体选择性，评估了 10 μM 时的 PARP 家族酶抑制活性。K-756 分别抑制 TNKS1 和 TNKS2 97% 和 100%。相比之下，K-756 对 PARP1、PARP2、PARP3、PARP6、PARP7 和 PARP11 的抑制活性不到 13%。K-756 通过抑制 Wnt/β-catenin 通路抑制 APC 突变型结直肠癌 COLO 320DM 和 SW403 细胞的细胞生长。 K-756 强烈抑制 DLD-1/TCF-Luc 细胞中的报告基因活性，IC50 为 110 nM，但不抑制 DLD-1/mtTCF-Luc 细胞，即使在 1,000 nM 时也是如此。用 K-756 处理 APC 突变型结肠直肠癌细胞系 COLO 320DM 和 SW403 细胞，144 小时后，通过 XTT 测定测量细胞生长抑制情况。使用 K-756 可抑制 COLO 320DM 细胞生长，GI50 为 780 nM。K-756 还抑制 SW403，GI50 为 270 nM[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：在 SCID 小鼠中建立 DLD-1/TCF-Luc 细胞异种移植。每天口服一次载体 (0.5% MC400) 或 K-756，剂量为 100、200 和 400 mg/kg，连续 3 天。通过测量 FGF20 和 LGR5 以及荧光素酶活性来检测肿瘤中的 Wnt/β-catenin 信号抑制。在 3 天给药时，剂量为 100 mg/kg 及以上时，FGF20 的表达和报告活性显著降低。在 3 天给药时，剂量为 200 mg/kg 及以上时，LGR5 的表达显著降低。在 3 天给药时，剂量为 400 mg/kg 的 K-756 达到最大抑制活性。从 1 天给药开始观察到剂量为 400 mg/kg 的 Wnt/β-catenin 信号抑制[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[1] SCID小鼠（CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj，雄性，5周龄）皮下植入5×106个DLD-1/TCF-Luc细胞，13天后将肿瘤体积为236.38～595.80 mm3的小鼠分组，每组5只。分组后第二天给小鼠灌胃0.5%MC 400或K-756（100、200、400 mg/kg），每天1次，连续3天。第1、2天最后一次给药后24小时，第3天最后一次给药后25小时，收集小鼠肿瘤组织，液氮冷冻保存。用RNeasy mini Kit提取肿瘤总RNA，用VILO试剂逆转录，进行RT-PCR检测。 MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：对于细胞活力测定，将 APC 突变型结肠直肠癌细胞系 COLO 320DM 和 SW403 细胞接种于 96 孔白色板中。siRNA 通过 RNAiMax 进行反向转染。144 小时后，使用 Cell Titer-Glo 发光细胞活力测定试剂盒进行细胞活力测定。使用 Top count NXT 系统测量荧光素酶活性。对于细胞生长抑制测定，将细胞接种于 96 孔板中。第二天，用化合物（例如 K-756、0.1 nM、1 nM、10 nM、100 nM、1 μM 和 10 μM）处理细胞。孵育 0、72 或 144 小时后，将 XTT 试剂添加到细胞中。孵育 3 小时后，使用 SpectraMax 340PC 系统测量四唑盐 XTT 中甲臜染料的形成情况[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：使用 PARP1、PARP2、PARP3、PARP6、PARP7 和 PARP11 化学发光检测试剂盒以及 TNKS1 和 TNKS2 组蛋白核糖基化检测试剂盒测量每种酶的活性。酶促反应在 30°C 下在 50 μL 混合物中进行 1 小时，混合物包含检测缓冲液、酶包被板和底物。酶促反应结束后，向每个孔中加入 50 μL Streptavidin-HRP，并将板在室温下再孵育 30 分钟。向孔中加入 100 μL 显色剂，并使用 Synergy2 微孔板读数仪测量发光。使用 GraphPad Prism 软件程序 [1] 分析发光数据。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：TNKS1 31 nM (IC50) TNKS2 36 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Okada-Iwasaki R, et al. The Discovery and Characterization of K-756, a Novel Wnt/β-Catenin Pathway Inhibitor Targeting Tankyrase. Mol Cancer Ther. 2016 Jul;15(7):1525-34.