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AM095

MCE 国际站：AM095 free acid

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-16040

CAS：1228690-36-5

纯度：99.02%

存储条件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：AM095 free acid 是一种有效的 LPA1 受体拮抗剂，对重组人和小鼠 LPA1 的 IC50 值分别为 0.98 和 0.73 μM。

生物活性：AM095（游离酸）是一种有效的 LPA1 受体拮抗剂，对重组人或小鼠 LPA1 的 IC₅₀ 值分别为 0.98 和 0.73 μM。 IC50 和目标：IC50：0.98 μM（人 LPA1），0.73 μM（小鼠 LPA1）体外： AM095 抑制 LPA 诱导的稳定转染人或小鼠 LPA1。 AM095 拮抗 LPA 诱导的人或小鼠 LPA1 转染的 CHO 细胞钙流的 IC₅₀ 分别为 0.025 和 0.023 μM^[1]。与载体对照^[2] 相比，AM095 在 10 μM 时将 LPA 诱导的血管舒张减少约 90%。 AM095 抑制 LPA 驱动的 CHO 细胞过表达小鼠 LPA1 (IC₅₀=778 nM) 和人 A2058 黑色素瘤细胞 (IC₅₀=233 nM)^{[3 ]}。 体内LPA1 与 AM095 的药理学拮抗作用显着减轻了博来霉素诱导的真皮纤维化^[1]。 AM095 具有高口服生物利用度和适中的半衰期，在大鼠和狗的口服和静脉给药后的测试剂量下具有良好的耐受性。 AM095 剂量依赖性地减少 LPA 刺激的组胺释放。 AM095 减弱了博来霉素诱导的支气管肺泡灌洗液中胶原蛋白、蛋白质和炎性细胞浸润的增加。 AM095 在小鼠单侧输尿管梗阻模型中减少肾纤维化^[3]。

体外：AM095 可抑制稳定转染人或小鼠 LPA1 的 CHO 细胞的 LPA 诱导钙通量。AM095 拮抗 LPA 诱导的人或小鼠 LPA1 转染 CHO 细胞的钙通量的 IC50 分别为 0.025 和 0.023 μM[1]。与载体对照相比，AM095 在 10 μM 时可使 LPA 诱导的血管舒张减少约 90%[2]。AM095 可抑制过表达小鼠 LPA1 的 CHO 细胞（IC50=778 nM）和人 A2058 黑色素瘤细胞（IC50=233 nM）的 LPA 驱动趋化性[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：AM095 对 LPA1 的药理拮抗作用可显著减轻博来霉素引起的真皮纤维化[1]。AM095 口服生物利用度高，半衰期适中，在口服和静脉给药后，大鼠和狗在测试剂量下耐受性良好。AM095 剂量依赖性地减少 LPA 刺激的组胺释放。AM095 可减轻博来霉素引起的支气管灌洗液中胶原蛋白、蛋白质和炎症细胞浸润增加。AM095 可减轻小鼠单侧输尿管阻塞模型中的肾脏纤维化[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：对小鼠的左肾进行 UUO 或假手术。简而言之，进行纵向左上切口以暴露左肾。找到肾动脉，并在动脉和输尿管之间穿过 6/0 丝线。将丝线绕输尿管一圈并打结三次，确保输尿管完全结扎。将肾脏放回腹部，缝合腹部肌肉，并用钉书钉缝合皮肤。对侧（右）肾脏作为未受伤的对照。在 UUO 前 1 至 4 小时给予 AM095（30 mg/kg）或载体（水），然后通过口服管饲法给药两次。8 天后，使用吸入 CO2 对小鼠实施安乐死，收获肾脏并将其切成两半，以进行纤维化的组织病理学和生化分析。为了评估纤维化程度，将一半肾脏固定在 10% 中性缓冲福尔马林中，并使用 Masson 三色染色。将另一半肾脏冷冻在 −80°C 下，随后进行胶原蛋白含量的生化分析。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：检测使用 hLPA1/CHO 和 mLPA1/CHO 细胞进行。将 hLPA1/CHO 或 mLPA1/CHO 细胞的细胞沉淀悬浮在约 20 mL 冰冷膜缓冲液中，该缓冲液含有 10 mM HEPES、pH 7.4、1 mM 二硫苏糖醇和蛋白酶抑制剂。对细胞进行超声处理，并将细胞裂解物在 4°C 下以 2000 rpm 离心 10 分钟。将上清液在 4°C 下以 25,000 rpm 进一步离心 70 分钟。将膜沉淀悬浮在 5 mL 冰冷膜缓冲液中，并使用 Potter-Elvehjem 组织研磨机进行均质处理。使用 Bradford 蛋白质测定试剂盒确定最终蛋白质浓度。将已知量的 AM095（稀释在二甲基亚砜中）或载体（二甲基亚砜）加入 25 至 40 μg hLPA1/CHO 或 mLPA1/CHO 膜和 0.1 nM [35S]-GTPγS 缓冲液（50 mM HEPES、0.1 mM NaCl、10 mM MgCl2、50 μg/mL 皂苷，pH 7.5）中，缓冲液中含有 0.2% 不含脂肪酸的人血清白蛋白和 5 μM GDP。为了测试 LPA1 拮抗剂活性，测量了 AM095 抑制 900 nM LPA（18:1）刺激的 GTPγS 结合的能力。或者，为了测试激动剂作用，测量了 AM095 在没有 LPA 的情况下刺激 GTPγS 结合的能力。反应在 30°C 下孵育 30 分钟，然后将膜收获到玻璃滤膜结合板上，并使用 Brandel 96 尖细胞收集器用含有 50 mM HEPES、pH 7.4、100 mM NaCl、10 mM MgCl2 的冷缓冲液清洗三次。将板干燥，然后使用 Packard TopCount NXT 微孔板闪烁计数器评估 cpm。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Castelino FV, et al. Amelioration of dermal fibrosis by genetic deletion or pharmacologic antagonism of lysophosphatidic acid receptor 1 in a mouse model of scleroderma. Arthritis Rheum. 2011 May;63(5):1405-15
[2]. Ruisanchez E, et al. Lysophosphatidic acid induces vasodilation mediated by LPA1 receptors, phospholipase C, and endothelial nitric oxide synthase. FASEB J. 2014 Feb;28(2):880-90
[3]. Swaney, J. S., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of an oral lysophosphatidic acid type 1 receptor-selective antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2011), 336(3), 693-700.