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Talarozole

MCE 国际站：Talarozole

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-14531

CAS：201410-53-9

中文名称：他拉罗唑

Synonyms：他拉罗唑; R115866

纯度：99.61%

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Talarozole (R115866) 是一种口服性全反式维甲酸代谢阻断剂 (RAMBA)，可提高内源性全反式维甲酸 (RA) 的细胞内水平。Talarozole 抑制 CYP26A1 和 CYP26B1，IC50 值分别为 5.4 和 0.46 nM。

生物活性：Talarozole (R115866) 是一种口服全身性全反式视黄酸代谢阻滞剂 (RAMBA)，可增加内源性全反式视黄酸 (RA) 的细胞内水平。 Talarozole 抑制 CYP26A1 和 CYP26B1，IC₅₀ 分别为 5.4 和 0.46 nM。 IC50 和目标：IC50：0.46/5.1 nM (CYP26B1/A1)^[1] 体外： 当 HepG2 细胞与 atRA 和Talarozole (1 μM)、4-OH-RA 和 4-oxo-RA 的形成显着减少^[2]。 体内根据 Talarozole (TLZ) C_max 80，预测给药后 0.5 小时 CYP26 活性的最大抑制率为 84%单剂量 Talarozole 后 nM 和 K_i 为 1 nM。由于他拉唑的半衰期较短（2.2 小时），预计 CYP26 活性将在 12 小时内恢复到 100%。与预测一致，在给药后 4 小时，血清、肝脏和睾丸中的 RA 浓度分别增加了 82%、63% 和 60%，并在 24 小时内恢复到基线水平。多次服用 Talarozole 后，肝脏 CYP26 mRNA 和活性增加，表明 atRA 浓度增加导致 CYP26 自诱导。同意，atRA 浓度在所有测量的时间点在血清和肝脏中升高。与对照小鼠相比，atRA 浓度的增加与线粒体生物发生标志物 PGC-1β 和 NRF-1 的 mRNA 增加有关^[3]。

体外：当 HepG2 细胞用 atRA 和 Talarozole (1 μM) 共同处理时，4-OH-RA 和 4-oxo-RA 的形成显著减少[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：根据他拉唑 (TLZ) Cmax 为 80 nM 和单剂量他拉唑后 Ki 为 1 nM，预计给药后 0.5 小时内 CYP26 活性的最大抑制率为 84%。由于他拉唑的半衰期较短（2.2 小时），预计 CYP26 活性将在 12 小时内恢复到 100%。与预测一致，给药后 4 小时血清、肝脏和睾丸中的 atRA 浓度分别增加了 82%、63% 和 60%，浓度在 24 小时内恢复到基线。多次服用他拉唑后，肝脏 CYP26 mRNA 和活性增加，表明由于 atRA 浓度增加导致 CYP26 自我诱导。一致的是，在所有测量时间点，血清和肝脏中的 atRA 浓度均升高。与对照组小鼠相比，atRA 浓度的增加与线粒体生物合成标志物 PGC-1β 和 NRF-1 的 mRNA 增加有关[3]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：小鼠[3] Talarozole 以单剂量（2.5 mg/kg）或连续三天的多次剂量给小鼠服用。用 LC-MS/MS 测量血清 Talarozole 浓度以及血清、肝脏和睾丸中的 atRA 浓度。根据体外 CYP26 活性和 Talarozole 分布预测 CYP26 抑制和各组织中 atRA 浓度的变化。Talarozole 治疗后测量肝脏中的脂肪酸氧化标志物和睾丸中的精原细胞分化。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将人肝微粒体 (0.2 mg/mL) 与 4-OH-atRA (500 nM) 和 NADPH、NADP+ 或 NAD+ (各 2 mM) 在 100 mM KPi 缓冲液 pH 7.4 中孵育。此外，在存在和不存在 Talarozole (1 μM)（CYP26A1 特异性抑制剂）和酮康唑 (10 μM)（泛 P450 抑制剂）的情况下，以 NADPH 作为辅因子，将 4-OH-atRA 与人肝微粒体孵育。预孵育 5 分钟后，加入辅因子启动反应并孵育 30 分钟。30 分钟时，用等体积的乙腈淬灭反应，并在 3,000 g 下离心 15 分钟。收集上清液并通过 LC-MS/MS 分析 4-oxo-atRA 的形成。所有孵育均以无辅因子对照进行标准化[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：CYP26

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参考文献：

[1]. Diaz P, et al. Development and Characterization of Novel and Selective Inhibitors of Cytochrome P450 CYP26A1, theHuman Liver Retinoic Acid Hydroxylase. J Med Chem. 2016 Mar 24;59(6):2579-95.
[2]. Topletz AR, et al. Induction of CYP26A1 by metabolites of retinoic acid: evidence that CYP26A1 is an important enzyme in theelimination of active retinoids. Mol Pharmacol. 2015;87(3):430-41.
[3]. Faith Stevison, et al. CYP26 Inhibition Increases Retinoic Acid Concentrations in Target Tissues and Alters Retinoid Signaling
[4]. Tripathy S, et al.All-Trans-Retinoic Acid Enhances Mitochondrial Function in Models of Human Liver. Mol Pharmacol. 2016 May;89(5):560-74.
[5]. Bovenschen HJ, et al. Oral retinoic acid metabolism blocking agent Rambazole for plaque psoriasis: an immunohistochemical study. Br J Dermatol. 2007 Feb;156(2):263-70.