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Ipatasertib

MCE 国际站：Ipatasertib dihydrochloride

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-15186A

CAS：1396257-94-5

Synonyms：GDC-0068 dihydrochloride; RG-7440 dihydrochloride

纯度：99.27%

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture *In solvent : -80°C, 6 months; -20°C, 1 month (sealed storage, away from moisture)

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Ipatasertib dihydrochloride (GDC-0068 dihydrochloride) 是一种选择性的，ATP竞争性的 pan-Akt 抑制剂，抑制 Akt1，Akt2，Akt3 的 IC50 分别为 5，18，8 nM。

生物活性：Ipatasertib dihydrochloride (GDC-0068 dihydrochloride) 是一种具有高选择性和 ATP 竞争性的 pan-Akt 抑制剂，IC₅₀ 分别为 5、18 和Akt1、Akt2 和 Akt3 分别为 8 nM。 IC50 和目标：IC50：5±7 nM (Akt1)、18±10 nM (Akt2)、8±9 nM (Akt3) 3100±705 nM (PKA)^[1] < b>体外： Ipatasertib 对 Akt1 在 IC₅₀ 中对密切相关的激酶 PKA 和 p70S6K 的选择性分别超过 600 倍和 100 倍以上。当在一组 230 种蛋白激酶（包括 36 个人类 AGC 家族成员）中以 1 μM 进行测试时，Ipatasertib 在 1 μM 浓度下仅抑制其他 3 种激酶超过 70%（PRKG1α、PRKG1β 和 p70S6K）。这 3 种激酶测得的 IC₅₀ 分别为 98、69 和 860 nM。因此，除了 PKG1（相对于 PKG1，Ipatasertib 对 Akt1 的选择性高 10 倍以上），Ipatasertib 在筛选中对 Akt1 的选择性比下一个最有效抑制的非 Akt 激酶 p70S6K 高 100 倍以上激酶面板。 Ipatasertib 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 之间的关系在 3 个异种移植模型中进行了研究，这些模型对药物治疗显示出剂量依赖性反应：MCF7-neo/HER2、TOV-21G.x1 和 LNCaP。 Ipatasertib 在这 3 种细胞系中的平均细胞活力 IC₅₀ 分别为 2.56、0.44 和 0.11 μM^[2]。 体内： Ipatasertib 通常在异种移植模型中有效，在这种模型中，Akt 因遗传改变（包括 PTEN 缺失、PIK3CA 突变/扩增或 HER2 过表达）而被激活。在这些模型中，肿瘤生长延迟、停滞或消退达到或低于 100 mg/kg 每日口服剂量，这是在免疫功能低下的小鼠中测试的耐受性良好的最大剂量。当在体内进行测试时，Ipatasertib 与 RP-56976 的每日联合给药会在 PC-3 和 MCF7-neo/HER2 异种移植模型中诱导肿瘤消退和停滞，在每种单一药物无效或仅导致适度肿瘤生长延迟的剂量下。类似地，当 Ipatasertib 与 NSC 241240 联合使用时，在 OVCAR3 卵巢癌异种移植模型中观察到 TGI 增加。与使用每种化疗药物治疗相比，Ipatasertib 与 RP-56976 或 NSC 241240 的联合使用具有小于 5% 的体重减轻单独^[2]。

体外：Ipatasertib dihydrochloride 对 Akt1 在 IC50 中对密切相关的激酶 PKA 和 p70S6K 的选择性分别超过 600 倍和 100 倍以上。当在一组 230 种蛋白激酶 (包括 36 个人类 AGC 家族成员) 中以 1 μM 进行测试时，Ipatasertib dihydrochloride 在 1 μM 浓度下仅抑制其他 3 种激酶超过 70% (PRKG1α、PRKG1β 和 p70S6K)。这 3 种激酶测得的 IC50 分别为 98、69 和 860 nM。因此，除了 PKG1 (相对于 PKG1，Ipatasertib dihydrochloride 对 Akt1 的选择性高 10 倍以上)，Ipatasertib dihydrochloride 在筛选中对 Akt1 的选择性比下一个最有效抑制的非 Akt 激酶 p70S6K 高 100 倍以上激酶面板。Ipatasertib dihydrochloride 的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 之间的关系在 3 个异种移植模型中进行了研究，这些模型对药物处理显示出剂量依赖性反应：MCF7-neo/HER2、TOV-21G.x1 和 LNCaP。Ipatasertib dihydrochloride 在这 3 种细胞系中的平均细胞活力 IC50 分别为 2.56、0.44 和 0.11 μM[2]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：Ipatasertib dihydrochloride 通常在异种移植模型中有效，在这些模型中，Akt 因基因改变 (包括 PTEN 缺失、PIK3CA 突变/扩增或 HER2 过表达) 而被激活。在这些模型中，肿瘤生长延迟、停滞或消退达到或低于 100 mg/kg 每日口服剂量，这是在免疫功能低下的小鼠中测试的耐受性良好的最大剂量。当在体内进行测试时，Ipatasertib dihydrochloride 与 RP-56976 的每日联合给药会在 PC-3 和 MCF7-neo/HER2 异种移植模型中诱导肿瘤消退和停滞，在每种单一药物无效或仅导致适度肿瘤生长延迟的剂量下。类似地，当 Ipatasertib dihydrochloride 与 NSC 241240 联合使用时，在 OVCAR3 卵巢癌异种移植模型中观察到 TGI 增加。与使用每种化疗药物处理相比，Ipatasertib dihydrochloride 与 RP-56976 或 NSC 241240 的联合使用具有小于 5% 的体重减轻单独[2]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：在多种肿瘤细胞系和患者来源的异种移植模型中评估体内疗效。将细胞或肿瘤碎片皮下植入免疫功能低下的小鼠的侧腹。使用雌性或雄性裸鼠 (nu/nu) 或严重联合免疫缺陷小鼠 (SCID)/米色小鼠。获得 LuCaP35V 患者来源的原发性肿瘤；在植入肿瘤碎片之前对雄性小鼠进行阉割。将肿瘤细胞或碎片植入小鼠体内后，监测肿瘤，直到它们的平均肿瘤体积达到 180 至 350 mm3，并分成每组 8 至 10 只动物的组。Ipatasertib 以 0.5% 甲基纤维素/0.2% Tween-80 (MCT) 配制，每日 (QD) 通过口服 (per os; PO) 管饲给药。 RP-56976 配制于 3% EtOH/97% 盐水中，每周 (QW) 静脉注射 (IV) 2.5 或 7.5 mg/kg。NSC 241240 配制于盐水中，每周腹膜内注射 (IP) 50 mg/kg。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将 2,000 个细胞接种到 384 孔板中，每孔体积为 54 μL，然后在 37°C 和 5% CO2 下孵育过夜（约 16 小时）。将化合物（例如 Ipatasertib）稀释在 DMSO 中以产生所需的原液浓度，然后以每孔 6 μL 的体积添加。所有处理均重复测试四次。孵育 4 天后，使用 CellTiter-Glo 估计活细胞的相对数量，并在 Wallac Multilabel Reader 上测量总发光。产生 IC50 的药物浓度是通过 4 参数曲线分析 (XLfit) 计算得出的，并且至少需要 3 次实验才能确定。对于未能达到 IC50 的细胞系，列出了测试的最高浓度（10 μM）[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Blake JF, et al. Discovery and preclinical pharmacology of a selective ATP-competitive Akt inhibitor (GDC-0068) for the treatment of human tumors. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8110-27.
[2]. Lin J, et al. Targeting activated Akt with GDC-0068, a novel selective Akt inhibitor that is efficacious in multiple tumor models. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1760-72.