胆红素

血红素加氧酶-1 产生的胆红素可减轻血管内皮活化和功能障碍。[Pubmed：15499042 ]

Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005 年 1 月；25（1）：155-60。

血红素加氧酶-1 (HO-1) 是血红素降解的限速酶，最近被认为对各种病理生理状况具有保护作用。由于我们证明了 HO-1 过表达可抑制动物模型中的动脉粥样硬化形成，因此我们研究了 HO 调节对促炎细胞因子产生、内皮 NO 合酶 (eNOS) 表达和内皮依赖性血管舒张反应的影响。
方法和结果：
在血红素精氨酸 (HA) 诱导 HO-1 后，将血管内皮细胞培养物暴露于氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 或肿瘤坏死因子-α (TNF-α)。HA 预处理显著减弱了血管细胞粘附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1 和巨噬细胞集落刺激因子的产生，表明 HO-1 诱导可减弱促炎反应。此外，HO-1 过表达还减轻了内皮功能障碍，这可以通过暴露于 oxLDL 和 TNF-alpha 后 eNOS 表达减弱的恢复来判断。重要的是，高脂喂养的 LDL 受体敲除小鼠胸主动脉环中受损的内皮依赖性血管舒张反应也得到了改善。这些影响是通过用胆红素而不是一氧化碳治疗观察到的。
结论：这些结果表明，HO-1 的抗动脉粥样硬化特性可能主要通过胆红素
的作用介导，即抑制血管内皮在促炎应激反应中的活化和功能障碍。

胆红素是一种可能具有生理重要性的抗氧化剂。[Pubmed：3029864 ]

Science. 1987 年 2 月 27 日；235(4792)：1043-6。

方法和结果：
胆红素是哺乳动物血红素分解代谢的最终产物，通常被认为是一种具有潜在细胞毒性的脂溶性废物，需要排出体外。然而，正是在这里，胆红素在体外微摩尔浓度下有效清除了均质溶液或多层脂质体中化学产生的过氧化物自由基。随着实验中氧气浓度从 20%（正常空气的浓度）降至 2%（生理相关浓度），胆红素的抗氧化活性增加。此外，在 2% 氧气下，在脂质体中，胆红素抑制氧化的能力比 α-生育酚更强，后者被认为是脂质过氧化的最佳抗氧化剂。
结论：数据支持胆红素作为生理链断裂抗氧化剂
具有“有益”作用的观点。

胆红素和谷胱甘肽具有互补的抗氧化和细胞保护作用。[Pubmed：19286972 ]

Proc Natl Acad Sci U.S. A. 2009 年 3 月 31 日；106（13）：5171-6。

方法和结果：
谷胱甘肽 (GSH) 和胆红素是重要的内源性抗氧化细胞保护剂。尽管组织水平比 GSH 低数千倍，但胆红素是有效的，因为它在生物合成循环中由胆绿素还原酶 (BVR) 从胆绿素生成。当胆红素作为抗氧化剂时，它会被氧化为胆绿素，然后胆绿素会立即被 BVR 还原为胆红素。为什么身体会同时使用这两种不同的抗氧化系统？
结论：
我们表明，水溶性 GSH 主要保护水溶性蛋白质，而亲脂性胆红素保护脂质免受氧化。缺失血红素加氧酶-2（产生胆绿素）的小鼠表现出比蛋白质更多的脂质氧化，而 GSH 消耗则相反。RNA 干扰消耗 BVR 会增加脂质氧化而不是蛋白质氧化。 BVR 或 GSH 的消耗会以氧化剂特异性的方式增加细胞死亡。

胆红素通过抑制 NAD(P)H 氧化酶降低 nos2 表达：对大鼠内毒素休克的保护作用。[Pubmed：16129699 ]

FASEB J. 2005 年 11 月；19(13):1890-2

我们研究了胆红素在抵消大肠杆菌内毒素介导的毒性方面 可能发挥的有益作用，胆红素是血红素由细胞保护酶血红素加氧酶-1 降解的产物之一。
方法和结果：
纯合黄疸 Gunn 大鼠由于缺乏葡萄糖醛酸转移酶活性而表现出较高的血浆胆红素水平，而持续接受外源性胆红素治疗的 Sprague-Dawley 大鼠与非高胆红素血症大鼠相比，对内毒素 (LPS) 引起的低血压和死亡的抵抗力更强。与正常动物相比，高胆红素血症大鼠中 LPS 刺激的一氧化氮 (NO) 生成显著减少；这种影响与肾脏、心肌和主动脉组织中诱导型 NO 合酶 (NOS2) 表达的减少有关。此外，在用 LPS 刺激并与胆红素预孵育的小鼠巨噬细胞中，NOS2 蛋白表达和活性降低，胆红素浓度与高胆红素血症动物血清中的浓度相似。这种影响是 NAD(P)H 氧化酶抑制的继发，因为 1) NAD(P)H 氧化酶抑制减弱了 LPS 对 NOS2 的诱导，2)胆红素在体内和体外降低了 NAD(P)H 氧化酶活性，3)胆红素对 NOS2 的下调可通过添加 NAD(P)H 逆转。
结论：
这些发现表明，胆红素可以作为一种有效的药物，通过涉及 NAD(P)H 氧化酶抑制导致 NOS2 诱导减少的机制来降低死亡率并抵消内毒素引起的低血压。

血红素加氧酶降解血红素可保护线粒体，但通过形成的胆红素诱导内质网应激。[Pubmed：25942605 ]

生物分子。2015 年 4 月 30 日；5(2):679-701。

血红素加氧酶 (HO) 与胆绿素还原酶结合，将血红素降解为一氧化碳、亚铁和胆红素(BR)；后者是一种强效抗氧化剂。诱导的同工型 HO-1 引起了强烈的研究兴趣，尤其是因为它表现出抗炎和抗凋亡作用，可缓解急性细胞应激。HO 介导所述作用的机制尚不完全清楚。然而，血红素（一种强效促氧化物）的降解和 BR 的产生被认为起着关键作用。本研究的目的是确定 BR 对肝细胞重要功能的影响，重点是线粒体和内质网 (ER)。
方法和结果：
BR 对蛋白质的亲和力是其精确量化的已知挑战。我们考虑了这种亲和力的两个主要后果，即在确定 HO 活性时可能出现的分析误差，以及由于与蛋白质功能直接相互作用而产生的 BR 的生物学效应。为了克服分析偏差，我们应用了多项式校正来解释由于吸附到蛋白质上而导致的 BR 损失。为了确定 BR 的潜在细胞内靶点，我们使用了一种涉及肝细胞和分离线粒体的体外方法。在使用我们改进的提取后光谱分析验证肝细胞具有与肝组织相似水平的 HO 活性后，我们阐明了增加的 HO 活性和形成的 BR 对线粒体功能和 ER 应激反应的影响。
结论：
我们的数据显示，BR 可能通过诱导 ER 应激来损害细胞代谢和增殖。ER 和线粒体对升高的 BR 和 HO 活性水平的反应不同。线粒体易受血红素的影响，但活性 HO 可保护它们免受血红素诱导的毒性。略微升高的 BR 水平会在 ER 中诱导应激反应，导致肝细胞的增殖和代谢活性降低。然而，BR 所针对的蛋白质仍有待确定。

胆红素由血红素加氧酶-2激活而形成，可保护神经元免受氧化应激损伤。[Pubmed：10051662 ]

Proc Natl Acad Sci U.S. A. 1999 年 3 月 2 日；96（5）：2445-50。

血红素加氧酶 (HO) 催化血红素转化为一氧化碳、铁和胆绿素，胆绿素立即还原为胆红素(BR)。存在两种 HO 活性同工酶：HO1（一种可诱导的热休克蛋白）和 HO2（神经元中的组成成分且浓度很高）。
方法和结果：
我们证明了由 HO2 形成的 BR 具有神经保护作用。佛波醇酯、佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 (PMA) 通过刺激蛋白激酶 C 可防止过氧化氢在海马和皮质神经元培养物中引起的神经毒性。我们观察到 HO2 通过蛋白激酶 C 途径磷酸化，从而增强了 HO2 催化活性并增加了神经元培养物中 BR 的积累。
结论：
HO 抑制剂锡原卟啉 IX 和 HO2 基因缺失的小鼠培养物可防止 PMA 的神经保护作用。此外，抗氧化剂 BR 在纳摩尔浓度下具有神经保护作用。

胆红素：血管平滑肌细胞增殖的天然抑制剂。[Pubmed：16087796 ]

Circulation. 2005 年 8 月 16 日；112(7):1030-9。

胆红素是血红素加氧酶分解血红素的天然产物，在 1987 年人们认识到它的抗氧化潜力之前，它一直被认为是一种有毒废物。氧化应激是血管增生反应的强力触发因素，血红素加氧酶-1 具有抗动脉粥样硬化作用，而且目前有几项研究表明血浆胆红素水平高于或高于正常水平的个体动脉粥样硬化相关疾病的发病率较低，根据这些观察结果，我们推测胆红素在预防球囊损伤后的内膜增生方面具有有益作用。
方法与结果：我们发现，与对照组相比，高胆红素血症 Gunn 大鼠和用胆绿素（胆红素的前体）治疗的野生型大鼠的
球囊损伤诱导的新生内膜形成较少。在体外，胆红素和胆绿素通过抑制丝裂原活化蛋白激酶信号转导途径和抑制视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白的磷酸化，抑制血清驱动的 G1 期平滑肌细胞周期进程。 结论：胆红素和胆绿素可能是血管增生性疾病的潜在治疗药物。