4-氯-2-氰基吡啶的绿色制备

背景技术

4-氯-2-氰基吡啶（4-Chloropyridine-2-carbonitrile）是一种重要的吡啶类精细化工中间体，分子结构同时含有氯原子与氰基两个高活性官能团，广泛应用于医药、农药及有机配体合成。4-氯-2-氰基吡啶为白色至淡黄色粉末或针状晶体，不溶于水，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲苯等有机溶剂，常规条件下稳定，需密封、干燥、避光保存。

4-氯-2-氰基吡啶常用于医药中间体，构建含吡啶环药物骨架（如JAK抑制剂、抗肿瘤、抗炎药），合成手性氨基吡啶、噁唑啉配体（用于不对称催化），也用于农药中间体，如制备杀虫剂、杀菌剂、除草剂的关键吡啶衍生物。

制备方法^[1]

步骤一：在50℃下向200mL氯化亚砜中加入8.0mL N,N‑二甲基甲酰胺，搅拌约5min，分批加入0.4moL吡啶‑2‑甲酸，加热至回流反应10h，冷却至室温，加入0.11moL溴化钠，重新加热至回流搅拌反应10h。减压蒸除过量的氯化亚砜，加入200mL乙醚，8.0mL水，强烈搅拌2h，期间有大量固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得4‑氯吡啶‑2‑甲酸，产率73.2％。

步骤二：在室温下向250mL异丙醚中加入0.2moL氢氧化钾，搅拌至溶解，分批加入0.2moL 4‑ 氯吡啶‑2‑甲酸，搅拌过夜，冷却到0℃，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，干燥，得4‑氯吡啶‑2‑甲酸钾，产率94.0％。

步骤三：在事先干燥的反应瓶中加入4‑氯吡啶‑2‑甲酸钾(0.06mol)，Cu(OAc)2(0.012mol)，Ag2CO3(0.08mol)，分子筛20.0g，加入无水纯化的N‑甲基吡咯烷酮(NMP)200mL，加入TMSCN(0.096mol)，置于110℃油浴中反应(TLC跟踪至完全)，冷却，减压回收大 部分溶剂，加入200mL水，用EA(60mL×3)萃取，水相合并，反应剩余的氰根离子经次氯酸钠破坏分解，有机相用200mL饱和食盐水洗，干燥，浓缩，经减压蒸馏得产品4-氯-2-氰基吡啶，产率77.0％。MS(EI,m/z):139.9[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,Chloroform‑d)：δ8.63(d,J＝5.3Hz,1H),7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H)。

参考文献

[1] 浙江工业大学. 一种合成4-氟吡啶-2-甲腈的新方法:CN202310266666.0[P]. 2023-07-04.