背景技术
抗糖尿病新药Dutogliptin是一种二肽基肽酶-4(Dipeptidyl Peptidase-4,DPP-4)小分子抑制剂。这种抑制剂可以防止DPP-4降解肠促胰岛素激索胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),从而增加血液和消化道中这些激素的水平。迄今为止，有关Dutogliptin合成方法的报道都是通过关键中间体(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷与(R)-2-硼酸吡咯烷的构建得到。本文主要开展了Dutogliptin的其中一个关键中间体(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成研究。目前(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷市场需求大，,但是合成方法相对较少,主要有拆分法与苄胺环合法,合成难度比较高,因此其价格相对比较昂贵。
拆分法以丙烯酸乙酯为原料，与苄胺Michael加成反应后,再与溴乙酸乙酯发生取代反应,经Claisen缩合、水解脱羧反应得到N-苄基-3-吡咯烷酮;再经肟化反应和氢化还原反应,最后拆分得到目标产物(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。该合成路线步骤较多,有几步单元反应复杂,且最后一步是通过拆分得到产品,因此该路线成本比较高,产业化的难度较大。
苄胺环合法以D-天冬氨酸为原料,经双甲酯化反应、氨基保护、还原反应、双羟基活化反应和环化反应,合成(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。该路线中羟基双活化产物比较活泼，与苄胺环合反应的收率只有37%，导致总收率较低，不适合工业生产。
合成方法[1]
1、(R)-N-苄氧羰基天冬氨酸(2)的合成
依次将D-天冬氨酸(100g,752mmol)、四氢呋喃(400mL)和水(1.2L)加入到2L三口瓶中，机械搅拌均匀后,冰浴冷却至0~2℃;待反应体系的温度稳定后，再慢慢滴加苄氧羰基氯(170.5g,977mmol),整个滴加过程中控制反应体系的温度不高于10℃,1h内滴完。而后升温至40℃搅拌反应18h,薄板层析(TLC)显示反应完毕后，减压浓缩反应体系中的四氢呋喃溶液,再向剩余体系中加入二氯甲烷300mL,分液,水相用二氯甲烷(200mLX2)洗涤,直至TLC显示水相无苄氧羰基氯为止。冰浴下水相再用1mol/L稀盐酸调pH至4,控制反应体系温度为0~5℃，搅拌1h,有白色晶体析出,过滤,烘干。得白色晶体178.7g,产率89%。
2、(R)-3-N-苄氧羰基丁二酸酐(3)的合成
氮气保护下,向带有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的100mL三口瓶中,依次加入(R)-N-苄氧羰基天冬氨酸(15g,56mmol)和乙酸乙酯80mL,搅拌均匀后,抽换气3次,反应体系在冰水浴下冷却至10℃,慢慢滴加乙酰氯(13.2g,168.5mmol),滴加时控制温度不高于15℃,15 min内滴完,撤掉冰水浴,室温搅拌1h,然后升至60℃搅拌2h,TLC 显示反应完毕后,减压除去反应体系中未反应完的乙酰氯和乙酸乙酯溶剂,得粗产物15g。
3、(R)-3-N-氧羰基-1-苄基丁二酰胺(4)的合成
在250mL单口瓶中,将上步反应的粗产物(15g,56mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中,并混溶于150mL甲苯中,搅拌均匀,窒温下慢慢滴加苄胺(6.6g,61.6mmol),5min内滴完，然后升至110℃,回流1h。撤掉油浴,冷却至室温,加入对甲苯磺酸(1g,5.6mmol),安装分水装置,加热至110℃,回流18h,TLC显示反应完毕后，冷却至室温,减压回收甲苯,留少量N,N-二甲基甲酰胺在体系中,保持体系澄清。然后将反应体系倒入pH=3的150mL冰水溶液中,搅拌1h,有大量白色晶体析出,过滤,滤渣用石油醚(PE)-乙酸乙酯(EA)混合液(VPE:VEA=5:4)重结晶。烘干得白色晶体15.5 g,两步产率为81.9%。
4、(R)-3-N-苄氧羰基-1-苄基丁二酰胺(5)的合成
在50mL单口瓶中,依次加(R)-3-N-苄氧羰基-1-苹氧羰基-1-苄基丁二酰胺(3g,8.9mmol),乙酸乙酯35mL,10% Pd/C(钯碳，10%为钯的质量分数)0.3g,搅拌均匀,40℃下常压加氢反应24h。TLC显示反应完毕后,过滤反应体系中的Pd/C,减压浓缩母液,残留物用VPE:VEA=8:1溶液重结晶。得白色晶体1.54g,产率85%。
5、(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(1)的合成
在带有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的三口瓶中,加入(R)-3-N-苄氧羰基-1-苄基丁二酰胺(1.8g,8.8mol)和无水四氢呋喃(20mL),反应体系在冰浴下冷却至0℃,慢慢加入硼氢化钠(0.408g,10.56mmol),待反应体系无气泡产生(大约15~20min),再慢慢加入浓硫酸(1.034g,22mol),控制反应温度不超过5℃,滴加完后补加10mL四氢呋喃并升至室温搅拌2h,然后加热到65℃反应3h。TLC显示反应完毕后,减压浓缩反应体系,残留物在冰浴下冷却至1~2℃，加入20mL水,并用6mol/L的氢氧化钠溶液调至pH=10,控制反应体系温度不超过15℃,加入(10mLX3)乙酸乙酯萃取反应体系,合并有机相，减压浓缩有机相。柱层析(VPE:VEA=1:1)得(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷为白色固体1.50g,产率97%。
参考文献
[1] 陶晓虎,崔梦如,刘烽,等. （R）-1-苄基-3-氨基吡咯烷的合成[J]. 上海应用技术学院学报（自然科学版）,2012,12(1):9-12. DOI:10.3969/j.issn.1671-7333.2012.01.003.