4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺是一种重要的精细化学品与医药中间体，其化学结构由一个4-氨基-3-氟苯氧基通过醚键与吡啶-2-甲酰胺的4号位相连，且甲酰胺的氮原子上连接一个甲基。
主要用途
4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺是合成靶向抗癌药物瑞戈非尼的关键中间体。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌等。因此，该中间体的生产与供应对相关药物的制造至关重要。
合成方法
1 在0°C下，将4-(3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺（5.02 g，20.4 mmol，1.00 当量）分批加入到96%硫酸（5.3 mL）的水溶液（3 mL）中。滴加硫酸，直至起始物料完全溶解。在1小时内将硝酸（68%水溶液，2.6 mL，39.6 mmol，1.95当量）滴加至混合物中。将粗反应混合物倒入0°C的饱和碳酸氢钠溶液中。加入固体碳酸氢钠，使混合物呈微碱性（pH 8）。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥。将合并的有机层通过棉花过滤。使用旋转蒸发器在真空下浓缩滤液，得到4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺。将铁粉（5.23 g，93.7 mmol，4.60 当量）一次性加入由乙醇（21 mL）、氯化铵（409 mg，12.2 mmol，0.60 当量）、35%盐酸（6.4 mL）和水（14 mL）组成的溶液中。搅拌反应混合物 10 分钟。将 4-(3-氟-4-硝基苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺的乙醇溶液（30 mL）滴加至反应混合物中。将反应混合物回流加热 1 小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物倒入碳酸氢钠饱和溶液中。用Celite过滤所得混合物。用乙醇和乙酸乙酯洗涤滤液。在减压下浓缩合并后的滤液。用乙酸乙酯萃取合并后的有机层三次。用盐水洗涤合并后的有机层。用硫酸镁干燥合并后的有机层。用棉花过滤有机物。使用旋转蒸发器在真空下浓缩滤液。以3% NEt3的PET/乙酸乙酯（60:40至40:60）为洗脱剂，经二氧化硅柱色谱纯化粗品，得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺。
2 在0°C下，将4-(3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺（5.02 g，20.4 mmol，1.00当量）分批加入96%硫酸（5.3 mL）的水溶液（3 mL）中。滴加硫酸直至起始物料完全溶解。在1小时内将硝酸（68%水溶液，2.6 mL，39.6 mmol，1.95当量）滴加至混合物中。将粗反应混合物倒入0°C的饱和碳酸氢钠溶液中。加入固体碳酸氢钠，使混合物呈微碱性（pH 8）。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用硫酸镁干燥。将合并的有机层通过棉花过滤。使用旋转蒸发器在真空下浓缩滤液，得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺。
参考文献
[1] Wilde, Myron; et al Regorafenib analogues and their ferrocenic counterparts: synthesis and biological evaluation New Journal of Chemistry (2020), 44(45), 19723-19733
[2] Wilde, Myron; et al Regorafenib analogues and their ferrocenic counterparts: synthesis and biological evaluation New Journal of Chemistry (2020), 44(45), 19723-19733