研究背景
心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题[1]。马来酸桂哌齐特(Cinepazide maleate)为新一代的哌嗪类药物，在欧洲，日本等发达国家应用广泛，并已成为治疗心脑血管疾病的一线药物，国产马来酸桂派齐特商品名为克林澳。近年来，随着对其研究的不断深入，临床用途越来越广泛，马来酸桂哌齐特对心脑血管疾病，糖尿病引起的微循环障碍，颅脑损伤及其他外周血管性疾病等均具有良好疗效[2]。
生理活性
作为一种新型心脑血管疾病治疗药物，马来酸桂哌齐特具有腺苷增效及弱钙特抗的双重作用，同时具有扩张血管、改善循环及营养、保护脑细胞的作用[3]。
制备方法
以1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪和3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯为原材料，以甲基异丙基酮为溶剂，不加脱酸剂直接进行N-酰化反应，制得高纯度桂哌齐特游离碱。成马来酸盐是采用桂哌齐特游离碱的乙醇溶液和马来酸的乙醇溶液混合加热反应，然后冷析得到。该制备工艺反应步骤少，反应易于控制，反应产物纯度高，生产成本小，反应收率高，后处理简便易行，排污符合环保要求，可实现马来酸桂哌齐特的工业化生产[4]。
除了上述工艺，马来酸桂哌齐特还可通过以下步骤合成：首先，制备氯乙酰基四氢吡咯；其次，制备1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪；第三，1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备；步骤4，3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备；步骤5，1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备；步骤6，1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。该发明提供了一种经济实用，操作简单，节省能源，废弃物少的绿色的马来酸桂哌齐特合成路线[5]。
有关物质含量测定
反相高效液相色谱法可以实现马来酸桂哌齐特片中有关物质含量的测定。该方法所用色谱柱为Hypersil ODS2，流动相为0.05mol·L-1磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH至4.5)-乙腈(75:25)，检测波长为230nm，流速为1.0mL·min-1，进样量为20μL。该方法操作简单，专属性强，可用于该制剂中有关物质的含量测定[6]。
配伍稳定性研究
实验研究注射用马来酸桂哌齐特在5%葡萄糖，10%葡萄糖，氯化钠，葡萄糖氯化钠输液中配伍稳定性。具体地， 建立注射用马来酸桂哌齐特在四种输液中的紫外分光光度法含量测定方法，分析混合液在25℃，37℃条件下6 h内药物含量，并观察其外观，pH值及紫外光谱。结果，6h内混合液外观，pH值及紫外光谱无明显变化。也就是说，在25℃，37℃条件下，注射用马来酸桂哌齐特与四种输液配伍后6h内稳定性较好[7]。
参考文献
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[3]王俭英.马来酸桂哌齐特治疗急性脑梗死126例[J].中西医结合心脑血管病杂志, 2007, 5(11):1.DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2007.11.073.
[4]王翰斌,周艳,张慧斌.一种马来酸桂哌齐特的制备方法:CN201010286768.1[P].
[5]刘学军,雷厉军,皓 叶,等.一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法.2009.DOI:CN101531643 A.
[6]许晋星.RP—HPLC法测定马来酸桂哌齐特片中有关物质的含量[J].中国药房, 2009, 020(001):59-60.DOI:CNKI:SUN:ZGYA.0.2009-01-024.
[7]邱新峰.马来酸桂哌齐特在不同输液中的配伍稳定性[J].安徽医药, 2007, 11(3):2.DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2007.03.043.