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TAK-632

MCE 国际站：TAK-632

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-15767

CAS：1228591-30-7

纯度：98.84%

存储条件：Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 2 years -20°C 1 year

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂，作用于 CRAF，BRAFV600E 和 BRAFWT，IC50 分别为 1.4，2.4 和 8.3 nM。

生物活性：TAK-632 是一种有效的 pan-RAF 抑制剂，对 CRAF 的 IC₅₀ 分别为 1.4、2.4 和 8.3 nM , BRAF^V600E, BRAF^WT, 分别。 IC50 和目标：IC50：1.4 nM (C-RAF)、2.4 nM (BRAF^V600E)、8.3 nM (BRAF^WT)、66 nM (Aurora B)、160 nM (VEGFR)^[1] 体外 TAK-632 抑制 PDGFRβ、FGFR3、GSK3β、CDK2、P38α、PDGFRα、TIE2 和CDK1 的 IC₅₀ 值范围为 120-790 nM。 CHK1、IKKβ 和 MEK1 在 1400-1700 nM 的 IC₅₀ 范围内受到抑制。预孵育时间为 1 小时后，TAK-632 以 ATP 竞争性方式抑制 BRAF 和 CRAF（在低 ATP 浓度下，BRAF IC₅₀：15 nM；CRAF：8.1 nM）。在高 ATP 浓度下，TAK-632 针对 BRAF 和 CRAF 的相应生化活性降低至 IC₅₀ 值 58 nM 和 62 nM。TAK-632 对 HMVII 细胞中的 pMEK 和 pERK 表现出强烈的抑制作用，IC 为₅₀ 值分别为 49 nM 和 50 nM^[1]。 TAK-632 在 A375 和 SK-MEL-2 细胞中均显示出强烈的抗增殖作用（A375 细胞中的 GI₅₀ 为 40-190 nM，GI₅₀ 为 190-250 nM在 SK-MEL-2 细胞中）^[2]。 体内：TAK-632 在 pH 6.8 磷酸盐缓冲液中表现出显着改善的溶解度 (740 μg/mL) 并表现出显着的口服吸收（剂量为 25 mg/kg，大鼠的 AUC，32.47 μg·h/mL；F，51.7%。在狗 PK 研究中，TAK-632 以 10 mg/kg 给药也表现出优异的口服生物利用度（F：108%）。TAK-632 口服单次给药后 8 小时抑制肿瘤中的 pERK，剂量范围为 1.9 -24.1 毫克/千克。特别是，9.7-24.1 mg/kg 剂量的 TAK-632 强烈抑制 pERK 水平至对照的 11%。在 3.9-24.1 mg/kg 的剂量范围内，TAK-632 表现出剂量依赖性抗肿瘤功效，且体重没有严重下降。在 9.7 mg/kg 和 24.1 mg/kg 时观察到显着的肿瘤消退（T/C 分别为?2.1% 和 ?12.1%）^[1]。当以 60 mg/kg 每天一次（T/C=37%，P<0.001）或以 120 mg/kg 每天一次（T/C=29%，P<0.001）口服给药时，TAK-632 表现出有效的抗肿瘤功效使用 SK-MEL-2 异种移植模型的 NRAS 突变黑色素瘤 21 天无严重毒性^[2]。

体外：TAK-632 抑制 PDGFRβ、FGFR3、GSK3β、CDK2、P38α、PDGFRα、TIE2 和 CDK1，IC50 值范围为 120-790 nM。CHK1、IKKβ 和 MEK1 受到抑制，IC50 范围为 1400-1700 nM。在 1 小时的预孵育时间内，TAK-632 以 ATP 竞争方式抑制 BRAF 和 CRAF（在低 ATP 浓度下 BRAF IC50：15 nM；CRAF：8.1 nM）。 TAK-632 对 BRAF 和 CRAF 的生化活性在高 ATP 浓度下分别降低至 IC50 值 58 nM 和 62 nM。TAK-632 对 HMVII 细胞中的 pMEK 和 pERK 表现出强烈的抑制作用，IC50 值分别为 49 nM 和 50 nM[1]。TAK-632 在 A375 和 SK-MEL-2 细胞中均表现出强大的抗增殖作用（A375 细胞中的 GI50 为 40-190 nM，SK-MEL-2 细胞中的 GI50 为 190-250 nM）[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：TAK-632 在 pH 6.8 磷酸盐缓冲液中的溶解度显著提高（740 μg/mL），并且在大鼠中表现出显著的口服吸收（剂量为 25 mg/kg，AUC，32.47 μg h/mL；F，51.7%）。在一项狗 PK 研究中，10 mg/kg 剂量的 TAK-632 也表现出优异的口服生物利用度（F：108%）。单次口服 TAK-632 可在给药后 8 小时抑制肿瘤中的 pERK，剂量范围为 1.9-24.1 mg/kg。特别是，9.7-24.1 mg/kg 剂量的 TAK-632 可强烈抑制 pERK 水平，使其降至对照组的 11%。TAK-632 在 3.9-24.1 mg/kg 剂量范围内表现出剂量依赖性抗肿瘤功效，且体重没有严重减轻。在 9.7 mg/kg 和 24.1 mg/kg 剂量下观察到显著的肿瘤消退（T/C 分别为 -2.1% 和 -12.1%）[1]。TAK-632 以 60 mg/kg 每日一次口服给药时表现出强效的抗肿瘤功效（T/C=37%，P[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：使用异种移植裸鼠。携带 SK-MEL-2 异种移植物的小鼠每天用指定浓度的载体或 TAK-632 治疗一次，连续 21 天（每个治疗组 10 只小鼠）。第 0 天表示治疗开始。每周测量两次肿瘤。携带 SK-MEL-2 异种移植物的小鼠每天用载体、60 mg/kg（60 mpk）的 TAK-632 或 120 mg/kg（120 mpk）的 TAK-632 治疗一次（QD），连续 3 天。在最后一次治疗后指定时间点获取肿瘤异种移植物并通过蛋白质印迹分析进行分析。具有分界线的单个印迹从单个电泳凝胶中组合而成。条形图表示磷酸化 ERK 的密度分析，以载体处理的对照标准化（平均值±SD）。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：使用磺酰罗丹明 B 测定法或 CellTiter-Glo 发光细胞活力测定法评估细胞活力（重复 3 次）。使用 PCP 软件计算产生 50% 生长抑制 (GI50) 的 TAK-632 浓度。使用 CalcuSyn 软件计算组合指数 (CI)。为了研究 TAK-632 的抗增殖活性，我们在含有突变 BRAF、NRAS 或 KRAS 的各种细胞系中进行了增殖测定。将 HMV-II、SK-MEL-2 或 A375 细胞与所示浓度的 TAK-632 和 TAK-733 共同处理 72 小时。测量细胞活力。计算 EC50 的 CI 值。将稳定表达 NRASQ61K 或 ΔN-BRAF 的 A375 细胞与所示浓度的 TAK-632 和 TAK-733 共同处理 72 小时。测量细胞存活率。计算 EC50 时的 CI 值[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

激酶实验：将免疫沉淀的 BRAF 或 CRAF 与重组失活 MEK (K97R) 在含有 ATP/Mg2+ 的激酶反应缓冲液中在 30°C 下孵育 30 分钟。将 RAS/RAF 野生型 (A431、CsFb 和 HeLa)、KRAS 突变型 (A549、HCT-116 和 MIA PaCa-2) 和 NRAS 突变型黑色素瘤 (GAK、HMV-II 和 SK-MEL-2) 细胞用 TAK-632 (0、0.32、1.6、8、40、200、1000 和 5000 nM) 在所示浓度下处理 2 小时。通过蛋白质印迹分析分析细胞裂解物[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

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参考文献：

[1]. Okaniwa M, et al. Discovery of a selective kinase inhibitor (TAK-632) targeting pan-RAF inhibition: design, synthesis, and biological evaluation of C-7-substituted 1,3-benzothiazole derivatives. J Med Chem. 2013 Aug 22;56(16):6478-94.
[2]. Nakamura A, et al. Antitumor activity of the selective pan-RAF inhibitor TAK-632 in BRAF inhibitor-resistant melanoma. Cancer Res. 2013 Oct 11.